卵巢癌(OC)是现代妇科肿瘤诊断和治疗的最大挑战之一，疾病治疗过程中发生的多药耐药(MDR)、低选择性和高毒性，成为影响药物治疗的最大障碍，传统的OC治疗方法已经遇到瓶颈。PARP抑制剂(PARPi)在卵巢癌治疗中的应用给患者带来了新希望，目前，PARPi被用于含铂化疗后的一线、二线维持或复发治疗。然而，PARPi耐药的发生，影响了卵巢癌患者的治疗获益，深入探索PARPi获得性和原发性耐药的分子机制，有助于提高PARPi的疗效，对于探索使OC细胞对PARPi再次敏感的新策略至关重要。
今天邀请到了河南省肿瘤医院-妇瘤科-陈红敏医生解读于2021年10月发表在BBA-REVIEWS ON CANCER的一篇题为《PARP inhibitor resistance in ovarian cancer: Underlying mechanisms and therapeutic approaches targeting the ATR/CHK1 pathway》的文章。
00:000:00 音频 该文章阐述了预防和应对PARPi耐药的潜在新靶点和治疗策略，重点介绍ATR/CHK1激酶通路在PARPi中的探索，以克服卵巢癌的耐药。
1.PARPi在卵巢癌中的耐药机制（表1）
1、药物外流的增加
一些ATP依赖的流出泵是多种化疗药物和PARPi产生多药耐药(MDR)的超蛋白家族（图1），其中p-糖蛋白（P-gp）过表达介导的药物外排增加，导致PARPi耐药。
图1所示：在卵巢癌中p -糖蛋白过表达介导的药物外排增加使PARPi耐药
2、同源重组修复的恢复
HR缺陷肿瘤中同源重组修复功能的恢复，是PARPi耐药的关键机制之一（图2）。HR修复可以被BRCA依赖以及独立于BRCA的机制重新引入，主要是通过继发性突变（表2）或表观遗传改变，参与HR功能蛋白表达的重建，以及调控非同源端连接（non-homologous end-joining, NHEJ）蛋白的缺失来促进。
图2：同源重组修复的恢复
表2：PARPi耐药卵巢癌中关键基因的继发性突变导致转录本ORFs(open reading frame)的恢复
3、复制叉稳定性的重建（图3.A）
导致基因组不稳定的复制应激，包括DNA合成过程中复制叉的减缓或停滞，停滞的复制叉又可以通过后续的稳定和重新启动来挽救。PARP1、BRCA1、BRCA2和RAD51除了在促进DNA双链损伤修复中的重要作用外，这些蛋白还在复制叉的维护中发挥作用，促进核酸酶的募集和活性，而这些促进因子的丢失，会影响黏液酶依赖的复制叉降解，导致复制叉稳定性增加和PARPi抵抗。
图3.A：PARPi在卵巢癌中的不同耐药模式
4、PARP1 捕获减少（图3.B)
在卵巢癌细胞中证实了PARP1的表达与PARPi的疗效呈正相关，因此，获得性PARPi耐药与OC细胞系中聚（adp-核糖）（PAR）形成和PARP1表达减少相关。
图3.B：PARP1捕获减少
5、PARP信号的恢复和PARG(聚ADP-核糖水解酶)的丢失（图3.C）
最近研究表明，PARPi治疗的成功，至少部分依赖于细胞的PARG活性和在PARPi治疗后PARP1信号通路的重建（图3.C）。PARG的缺失可抑制PARP1对DNA的捕获，由PARG抑制剂引起的PARG活性的丧失，恢复了PAR链的形成，并使PARPi耐药的OC细胞再次致敏，继而，印证了PARP信号的恢复和PARG的丢失增加PARPi的抵抗。
图3.C：PARP信号的恢复
6、ATR/CHK1通路在PARPi耐药中的作用（图4）
ATR/CHK1信号通路的激活，会导致细胞周期进程的整体抑制和停滞复制叉的局部恢复，从而增加PARPi抵抗。
图4：ATR/CHK1通路在PARPi耐药中的作用
7、进一步的机制探索
除了53BP1和BRCA1在HR-和NHEJ-介导的DSB（double-stranded breaks,双链断裂）修复之间的通路选择中起主要作用外，最近的报道还将PARPi耐药与其他有助于调节这种平衡的因素联系在一起，NHEJ通路的主要成分Ku复合物（包括Ku70和Ku80蛋白）在其中发挥了重要作用。
2.克服PARPi的耐药
无论原发性或获得性耐药，所有PARPi耐药的患者都需要进行适当的治疗（图5）。PARPi和其他抑制剂的各种组合方案的临床试验目前正在进行中（表3和4）。
图5：PARPi耐药卵巢癌的联合治疗方案
表3：评估PARPi耐药卵巢癌患者治疗的临床试验综述
表4：针对卵巢癌患者的免疫检查点抑制剂和PARPi的临床试验
1、针对PARPi和ATR/CHKI通路的联合治疗
鉴于存在潜在的协同活性，联合治疗不仅针对PARPi抵抗的细胞，还希望诱导HR正常的OC细胞对PARPi的响应。
研究证实，ATRi药物可降低OC中的PARPi抵抗，提高BRCA1mut HGSOC PDX模型对PARPi的复敏，增强BRCAmut和BRCAwt OC细胞的细胞毒性和凋亡。同时PARPi增加了OC细胞对ATR/CHK1通路的依赖。
PARPi和ATRi联用的Ⅰ期临床试验结果显示，既往PARPi治疗进展的BRCA1mut HGSOC患者在联合方案中获益，这也支持了联合策略克服耐药的有效性。DNA损伤传感器，如ATR及其下游蛋白CHK1，为耐药OC提供了新的治疗靶点。
2、PARP抑制联合免疫检查点抑制剂治疗
最近的研究显示，PARPi治疗通过激活OC细胞中的CHK1上调PD-L1表达，增加联合用药的疗效。此外，PARPi诱导的DNA损伤，促进肿瘤细胞死亡和肿瘤特异性新抗原的释放，这可能与ICI有协同抗肿瘤活性。
在BRCA1缺陷小鼠OC模型的临床前试验中已经报道了PARPi和pd-1抑制剂之间的协同作用。尼拉帕利联合抗pd-1治疗多种癌细胞模型中，不同BRCA状态的OC，均可观察到协同作用。
在TOPACIO /Keynote-162研究：尼拉帕利联合帕博丽珠单抗治疗复发性OC的结果显示，无论BRCA1/2突变或HRD状态如何，所有铂耐药患者及其亚组均获益，ORR约为18%。
MEDIOLA试验的数据显示，接受奥拉帕利联合durvalumab治疗的BRCA1/2mut复发性OC患者的ORR为72%，中位无进展生存期为11.1个月。而在BRCAwt患者中的疗效较低，ORR仅为14%，无进展生存期中位持续时间为3.9个月。
PARPi可能改善对ICI的反应并上调抗肿瘤免疫活性，ICI在OC中的疗效的深入研究值得期待。
3、克服对PARPi耐药的替代组合策略
PI3K/AKT（磷酸肌醇3-激酶/AKT）信号通路、RAS/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、阻断HSP90（热休克蛋白90）以及靶向烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）也是目前认为与PARPi联合治疗OC的有理论基础和良好前景的方案。
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