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1.背景

迄今为止，大多数卵巢癌靶向治疗的临床研究都集中在了PARP抑制剂和抗血管生成的两大类药物。PARP抑制剂和抗血管生成在一线维持治疗和复发治疗卵巢癌患者中均显示出不错的疗效。为了能够为患者带来更大的生存获益，探索该两种药物的联合治疗方案是否可以进一步增强PARP抑制剂或抗血管生成单药疗效的临床研究也正在进行中。

2.PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗卵巢癌的潜在机制（图1）

协同机制主要包括 4 个方面:

■  抗血管生成药物通过下调HRR的关键因子诱导肿瘤微环境缺氧;

■  VEGFR3的抑制被认为是下调了BRCA的表达，诱导细胞周期阻滞，并诱导化疗增敏;

■  EGFR2介导的抑制血管生成降低了血流灌注，增加了缺氧。在缺氧时，发生HRR基因下调，如BRCA1或BRCA2和RAD51，从而降低蛋白质合成和DNA修复;

■  PARP抑制剂和抗血管生成药物协同作用可能会抑制卵巢癌细胞侵袭和微血管内皮细胞血管的形成。

图1：PARPi 联合抗血管生成药物潜在机制

3.PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗和维持治疗卵巢癌的临床实验（见表1）

PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗和维持治疗卵巢癌的临床实验（见表1）

1、一线维持治疗晚期卵巢癌的临床试验

其中，OVARIO研究是尼拉帕利联合贝伐单抗维持治疗新诊断的晚期卵巢癌患者的单臂研究。初步结果显示：6个月的PFS率为89.5%；2021 SGO更新了18个月的PFS率：HRD队列为76%，HRp队列为47%。OVARIO研究结果与PAOLA研究相比，疗效相当。

2、治疗复发卵巢癌的临床研究

基于ORR或PFS的疗效指标, PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗PSR卵巢癌显示出了一定的疗效。

其中，AVANOVA-2研究评估了尼拉帕利联合贝伐单抗对比尼拉帕利单药治疗PSR卵巢癌的疗效。联合组显著提高了患者的ORR(60% vs 27%)，中位PFS延长了6.4个月。预设的亚组分析显示：无论HRD状态或无化疗间期长短，联合组均观察到了PFS获益。（表1）

最新2021 ESMO会议报道了ANNIE研究更新：尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药的复发性卵巢癌的ORR为42.9%，DCR为97.1%。

表1：PARPi 联合抗血管生成药物治疗卵巢癌的临床应用

4.PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗卵巢癌正在进行中的研究 （见表2）

这些研究后续可能会为未解决的问题提供更多信息，包括最佳的联合方案、安全性和生活质量，联合治疗的最佳获益人群，以及联合治疗能为哪种临床特征的患者带来最大的获益。（表2）

表2：PARPi 联合抗血管生成药物治疗卵巢癌正在进行的研究

5.展望

目前，晚期卵巢癌患者治疗方案的选择仍然是有限的。PARP抑制剂联合抗血管生成药物是一种新的治疗选择。

现在，重要的是要确定哪些患者是单药治疗或联合治疗的最佳人群；同时，这需要考虑单药或联合治疗的安全性、肿瘤生物标志物、经济、毒性、患者偏好以及临床中治疗方案选择的顺序。

后续还应关注抗血管生成和PARP抑制剂治疗的固有和适应性耐药机制，以及复发后可能出现的潜在的新的患者肖像。

参考文献: A. Alvarez Secord, D.M. O'Malley, A.K. Sood, et al., Rationale for combination PARP inhibitor and antiangiogenic treatment in advanced epithelial ovarian..., Gynecologic Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.05.018