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01、前言

■  虽然免疫检查点抑制剂单药治疗复发性卵巢癌的研究结果令人失望，但联合治疗可能对这类患者带来阳性结果，使大家对免疫在卵巢癌的治疗中重拾信心。

■ 确实，有方法可以增强免疫治疗在复发性卵巢癌中的作用，此时疾病进展还难以解释。

■ 在其他实体瘤的研究中，化疗已被验证了可以诱导抗原递呈，启动肿瘤细胞接收PD-L1抑制剂激发的免疫攻击，提高临床获益。

■ 这些数据也为化疗联合免疫治疗在卵巢癌的研究奠定了理论基础。

02、Eric Pujade-Lauraine和同事与于2021年6月在Lancet Oncology上发表了JAVELIN-200研究结果全文

■ JAVELIN-200是一项对铂难治和铂耐药卵巢癌患者的开放标签、随机对照、III期临床研究。

■ 分为三组，分别是：阿维单抗（avelumab）单药治疗组、阿维单抗联合聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)治疗组以及PLD单药治疗组。

■ 研究终点：

主要研究终点为独立盲法评估的PFS和OS。

该研究还预先设定了根据生物标志物状态：PD-L1的表达和CD8+细胞的数量的亚组分析。

■ 研究结果：

无论是在主要研究的分析中，还是在预先设定的PD - L1阳性或CD8+分层的亚组中，与单药PLD治疗相比，试验均未显示出阿维单抗单药或阿维单抗联合PLD在无进展生存期或总生存期方面的改善。

然而，在一个大约占总体研究人群数量三分之一的未预先设定的、肿瘤组织中同时存在PD-L1阳性和CD8+的队列中，联合治疗在PFS和OS上，还是显示了一定的风险比。

03、JAVELIN-200研究结果的意义和提示

■ JAVELIN-200研究的失败，为免疫治疗在卵巢癌领域的关键问题画上了一个句号，同时也开启了推测，新的假设和希望。

JAVELIN-200研究是一个设计和执行均很好的研究，且提出了一个合理的问题，然而最终是一个明确的阴性结果。无论是单独免疫治疗还是和化疗联合在铂耐药和铂难治的卵巢癌中均不能获益。

该研究入组了高度未满足需求的患者，其中大约一半是原发铂耐药，1/4是铂难治。

■ JAVELIN-200研究证实且可能预测了，正在进行的解决相似问题的研究结果。

随机3期的IMagyn-500研究，比较了卡铂-紫杉醇-贝伐+阿特珠单抗vs卡铂-紫杉醇-贝伐+安慰剂的治疗新诊断卵巢癌的疗效，结果显示联合免疫治疗组，无论在PFS和OS上，都无明显的获益。

正在进行的NRG-GY009研究，目前还没有报道结果，比较了PLD联合贝伐单抗，PLD联合阿替利珠单抗和PLD联合贝伐单抗/阿替利珠单抗的疗效。抗VEGF联合化疗免疫方案是否能获益目前还没有答案；然而， JAVELIN-200和IMagyn-500的结果使希望破灭。

04、免疫治疗在卵巢中将来的方向

■ 提高免疫检查点抑制剂的活性，将来的方向集中在联合新型的免疫调节药物（如抗CTLA -4、新表位疫苗和嵌合抗原受体T细胞）或联合同源重组修复通路的靶向药物—PARPi，目前已经在TOPACIO和正在进行的DUO-O研究中尝试。

■ 另外一种可能是免疫治疗可能不是对所有的卵巢癌有效，意味着发现分子标志物预测疗效进行患者选择很重要。

 Eric Pujade-Lauraine和同事开始解决这个点，他们在历史的或新收集的组织中检测了PD-L1和CD8的表达。

在PD-L1阳性或CD8阳性的任何一组中，联合治疗没有临床获益；然而在PD-L1和CD8双表达的患者中，与化疗单药相比，PFS和OS能获益。是否PD-L1和CD8的双重表达能鉴别对免疫有效的患者，目前还需要证实，但代表了一个新的起点。

随着先进技术的快速发展，包括单细胞测序和质谱流式细胞术，能使在肿瘤的单细胞和单分子水平捕获免疫细胞群。虽然理解细微的抗肿瘤免疫反应的调节机制和临床研究仍有很大分歧，但是我们相信将高维分析用于临床研究的标本中，在不久的将来就会实现。

深度分析肿瘤微环境的能力，将为预先选择的患者选择最优的联合方案提供线索，拓展个体化给药的范围，不仅仅包括精准的基因组学和转录组学，还包括了基于临近细胞和肿瘤内他们的作用给与的个体化方法。

05、总结

■ 虽然免疫检查点抑制剂在卵巢癌的研究中没有传递阳性结果，但是用高维度的技术可能提高在肿瘤环境中对免疫相互作用的理解，激发我们继续努力去克服免疫攻击在卵巢癌中的耐药。

■ 我们希望重点关注合理的联合治疗和复杂的实时生物标志物的应用，将带来期待已久的成功。