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01、研究背景

对于高浆上皮性卵巢癌来说，准确的监测策略以预测患者对化疗的反应和进展风险仍是一个未被满足的医疗需求；

CA125敏感性和特异性有限，无铂间期是目前唯一且被广泛接受用于预测化疗敏感性的经验性参数；因此需要创新、可靠的生物标记物，以指导卵巢癌治疗选择、治疗监测，以及指示疾病进展或复发；

随着高通量测序和液体活检的快速发展，基于血浆的ctDNA分析已成为一种无创性的替代方法，用于分析和监测肿瘤随时间的演变。

02、研究目的

利用血浆ctDNA的低深度全基因组测序，研究高浆上皮性卵巢癌在诊断时的基因组特征，并对疾病复发进行纵向监测；

评估在诊断时和不同时间段，患者血浆中体细胞基因拷贝数与疾病变化之间的相关性； 

评估拷贝数不稳定性和肿瘤分数与患者生存之间的关系。

03、研究设计：患者选择ctDNA定量

选取了46例组织学确诊的高浆上皮性卵巢癌患者回顾性队列；患者在治疗前和/或随访期间有1个或多个匹配血浆样本；诊断时和临床监测期间检测了CA125；

所有患者在PDS术前或术后接受卡铂+紫杉醇共6周期的标准一线化疗；

所有患者每3个月接受一次CA-125检测，每年进行一次计算机轴向断层扫描（CAT）；对于CA-125水平升高或临床怀疑复发的病例，额外进行CAT扫描；

在患者诊断时、化疗及随访期间不同时间点收集10ml全血，并分离血浆，采用低深度全基因组测序测定ctDNA含量。

04、患者特征

（1）FIGO III-IV期；

（2）52% NACT后接受IDS；48%接受PDS；

（3）100%均接受了一线化疗；

表1：患者临床、病理及人口统计学特征

05、研究流程

将样本分为三个不同的“时间窗”（图1）：

“治疗前”：41例患者在诊断（T0）、未接受过化疗时采集了肿瘤组织或血浆样本；

“治疗期间”：37例患者在PDS（A0）、化疗（A1）或新辅助化疗（N0-N4）期间获得一个或多个血浆样本，用于研究铂类化疗对总ctDNA的早期影响；

“治疗后”：在一线化疗后的监测期间（T1-T4），从26例患者获得75份血浆样本，用于验证低深度全基因组测序是否能够监测和预测卵巢癌的复发。

图1：样品采集的不同时间窗

06、研究结果

1—一线治疗对肿瘤分数和拷贝数不稳定性含量的影响

以“治疗期间”收集的ctDNA样本为重点，探讨了初次手术与化疗对肿瘤分数和拷贝数不稳定性的早期影响，结果显示：

（1）接受化疗的患者，肿瘤分数和拷贝数不稳定性在治疗过程中逐渐下降：

化疗组，拷贝数不稳定性百分比从T0时的59%下降至A1时的33%（P<0.01）；

新辅助组，肿瘤分数百分比从T0时的2.24%下降至N1时的1.24%（P＜0.05）；拷贝数不稳定性百分比从T0时的54.9%下降到A1时的37%（P<0.01）

（2）随着肿瘤分数和拷贝数不稳定性在治疗过程中的变化，ctDNA分析能够检测在手术和铂类化疗压力下发生的肿瘤DNA动态变化。

2—基线时ctDNA水平反映患者生存

拷贝数不稳定性与患者PFS无统计学相关性 (P=0.16)；而诊断时患者血浆中肿瘤分数与PFS相关 (P=0.022)； 

低肿瘤分数 (即＜6.5%) 患者的PFS显著优于高肿瘤分数者 (＞6.5%)，分别为18.4和14.7个月；

图2：拷贝数不稳定性（CNI）和肿瘤分数（TF）与患者PFS之间的关系

3—连续测定ctDNA中肿瘤分数在预测患者复发方面优于CA125

选取19例诊断时可检测到ctDNA以及治疗后仍有样本可检测的患者，对他们一线治疗后直至影像学进展期间的肿瘤分数进行分析；结果显示：

与CA125相比，肿瘤分数的增加能够更准确地预测影像学复发；

将所有病例合并分析，几乎70%病例中，ctDNA中肿瘤分数增加20%能够提前176天（范围18-272）预测临床影像学复发，比CA125更优。

图3A和B：新辅助化疗组2例患者，临床病程中影像学（CAT扫描与肿瘤的三维重建）、ctDNA中肿瘤分数（蓝色曲线）及CA125（绿色曲线）的纵向监测

图3C：新辅助化疗组，不同铂敏感状态患者CA125升高、肿瘤分数增加及复发的时间点

图4：化疗组2例患者，临床病程中影像学（CAT扫描与肿瘤的三维重建）、ctDNA中肿瘤分数（蓝色曲线）及CA125（绿色曲线）的纵向监测

图4C：化疗组，不同铂敏感状态患者CA125升高、肿瘤分数增加及复发的时间点

07、研究结果与讨论

本研究首次证明，在高浆上皮性卵巢癌中，基线血浆ctDNA中的肿瘤分数是疾病复发的独立预后标志物；

在整个治疗过程和治疗后的持续监测中，与CA125相比，纵向监测血浆ctDNA中肿瘤分数，可以更好地监测疾病演变及预测复发；

本研究主要缺点在于回顾性分析、样本量有限，未来的临床研究需要更大样本量，来评估血浆ctDNA低深度全基因组测序的敏感性和准确性，并独立验证基线时肿瘤分数对患者预后的意义。