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01研究设计

JAVELIN Ovarian 200

开放标签、平行组、三组、随机、III期试验

主要纳入标准

年龄≥18岁

患有上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌

铂敏感疾病≤3线治疗，铂耐药疾病无限制

ECOG：0-1

分组（根据疾病铂状态、既往抗癌方案线数和肿块大小进行分层）

阿维鲁单药组(10mg /kg ,Q2W,iv)

阿维鲁单抗联合PLD组(10mg /kg ,Q2W,iv + 40mg /m2,Q4W,iv)

PLD组(40mg /m2,Q4W,iv)

主要终点

BICR无进展生存期和总生存期

目的

评估阿维鲁单抗单药或阿维鲁单抗联合PLD是否优于PLD。

02结果

患者入组

从2016年1月5日至2017年5月16日，共纳入566例患者。

联合组 n=188；PLD 组 n=190；阿维鲁单药组  n=188。

截止2018年9月19日，总生存期的中位随访时间：

联合组：18.4m(IQR 15.6 - 21.9)

PLD组：17.4m(15.2 - 21.3)

阿维鲁单药组：18.2m(15.8 - 21.2)

无进展生存期

图2A：独立盲法中心评估的意向治疗人群的无进展生存期

*单侧时序检验。?未达到显著性阈值(p<0·0002)。HR =风险比。PLD=聚乙二醇脂质体阿霉素。

1、中位无进展生存期mPFS：

联合组：3.7m(95% CI 3.3-5.1)

PLD组：3.5m(2.1-4.0)

阿维鲁单药组：1.9m(1.8-1.9)

2、12个月无进展生存率：

联合组：18% (95% CI 12-25)

PLD组：9% (5-16)

阿维鲁单抗组：6%(3-11)

总生存期

图2B：独立盲法中心评估的意向治疗人群总生存期。

*单侧时序检验。?未达到显著性阈值(p<0·0103)。HR =风险比。PLD=聚乙二醇脂质体阿霉素。

1、中位总生存期mOS：

联合组：15.7个月(95% CI 12.7-18.7)

PLD组：13.1个月(11.8-15.5)

阿维鲁单药组：11.8个月(8.9-14.1)

2、12个月总生存率：

联合组：60% (95% CI 52-67)

PLD组：57% (49-64)

阿维鲁单药组：49%(42-57)

PFS 和 OS 的亚组分析结果

图3B：独立盲法中心评估的联合组 vs. PLD组总生存期的亚组分析森林图

ECOG=美国东部肿瘤协作组。HR =风险比。NE=不可评估。PLD=聚乙二醇脂质体阿霉素

在亚组分析中，阿维鲁单抗联合组对比PLD组，总生存分析显示在接受了两到三线前线治疗(52%)的患者中，OS似乎是有获益的（HR:0.64,95% CI:0.43-0.95），而在那些前线只有一次治疗(48%)的患者中，OS并未显示获益（HR:1.20,95% CI:0.81-1.78）。

类似的，在AURELIA 研究的探索性分析中，铂耐药卵巢癌患者使用贝伐单抗联合化疗与单独化疗相比，贝伐珠单抗的加入使继发性铂耐药患者的无进展生存期和总生存期获益长于原发性铂耐药患者。

这些发现表明，可能存在不同的生物机制驱动原发和继发铂耐药，值得进一步研究。

根据肿瘤组织学分析没有发现差异。

客观应答率

联合组：13%（25例，其中两例达CR，23例PR）

PLD组：4%（8例PR）

阿维鲁单药组：4%（7例PR）

疾病控制率分别为57%、49%和33%

PD-L1 及 CD8 状态亚组分析

PD-L1阳性肿瘤的有288例，占57%。

在PD-L1阳性亚组中，与PLD组相比：

联合用药组的无进展生存期HR为0.65 (95% CI 0.46 - 0.92)， 阿维鲁单抗组为1.45(1.03 - 2.04)。

联合组总生存率HR为0.72(0.49 – 1.05)，而阿维鲁单抗组为0.83(0.57 – 1.23)。

在PD-L1阴性亚组中，与PLD组相比：

联合组和阿维鲁单药组的无进展生存期和总生存期HR值均大于1。

CD8阳性肿瘤有228例，占46%。

在CD8阳性亚组中，与PLD组相比：

联合用药组无进展生存期HR值为0.64 (95% CI 0.44 - 0.95)， 阿维鲁单抗组为1.58(1.09 - 2.29)；

联合用药组OS为0.66(0.43 – 1.02)，阿维鲁单抗组为1.03(0.67 – 1.57)。

在CD8阴性亚组中，与PLD组相比：

联合组和阿维鲁单抗组的无进展生存期和总生存期HR值均大于0.9。

此外，在PD-L1阳性且CD8阳性亚组中，联合用药组与PLD组的无进展生存期 HR值为0.53 (95% CI 0.34 - 0.83)，总生存期HR值为0.53(0.32 - 0.89)。而在其他PD-L1和CD8状态的亚组中，均未显示获益。

安全性

维鲁单抗单药或联合PLD治疗未观察到新的安全信号。

任何级别不良事件发生率联合组、PLD组和阿维鲁单抗组分别为99%、98%和96%。

3-5级不良事件发生率分别为69%， 59%，和50%。

严重的治疗相关不良事件发生率分别为18%，11%和7%。

最常见的3级或以上的治疗相关的不良事件是掌足红肿触痛综合症（手足综合征）、皮疹、疲劳、口腔炎、贫血、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少。

PLD组(脓毒症)和阿维鲁单抗组(肠梗阻)分别有1例患者因治疗相关不良事件导致死亡。

03总结

这是第一项关于免疫检查点抑制剂针对铂耐药或铂难治性卵巢癌患者的三期临床试验报道。在这类癌患者中，阿维鲁单抗单药或阿维鲁单抗联合脂质体阿霉素(PLD)与脂质体阿霉素相比，并没有达到改善无进展生存期或总生存期的目标。但为今后铂耐药或铂难治性卵巢癌患者选择免疫检查点抑制剂提供了一些方向。