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01、EOC的生物学及临床特征

★ 上皮性卵巢癌（EOC）生物学及临床特征独特，为生物标志物的开发及个体化治疗带来巨大挑战：

高级别浆液性卵巢癌（HGSC）主要由拷贝数畸变和基因组不稳定驱动形成，普遍存在TP53突变，但致癌基因中有指导意义的突变不多，同时抑癌基因BRCA1，BRCA2，NF1和RB1多发生变异；

HGSC的基因组和肿瘤微环境都具有高度异质性；

临床诊断复杂，新辅助化疗的使用限制了后续进行分子检测肿瘤组织的取材；

诊断时的肿瘤亚克隆在治疗中发生扩增易导致后续的复发；

★ 目前DNA损伤修复通路（DDR通路）为HGSC最有前途的生物标志物开发策略

02、EOC标准治疗方案的生物标志物

★ 对于晚期EOC，PDS及NACT/IDS均为一线标准化疗方案，但目前NACT/IDS的占比越来越多

美国国家癌症数据库显示2006年晚期EOC中仅有17.6%的患者接受了NACT，2016年这一比例增加至45.1%

★ 临床生物标志物可快速评估治疗反应，包括血清CA125及RECIST标准，然而临床中仍具有局限：

新辅助化疗的患者中，血清CA125可能高估了NACT的治疗效果；

RECIST标准无法对“不可测量的疾病”（如腹水或腹膜浸润）做判断，只对肿瘤体积进行检测也可能对抗肿瘤效果造成误判，如肿瘤免疫被激活后炎性细胞浸润所导致的肿瘤体积增大可能误认为进展；

03、g/sBRCAm对铂及PARPi敏感性的预测能力

★ “BRCA-ness”：

20世纪90年代对BRCA1/2m卵巢癌患者进行回顾性分析，发现此类患者复发时对铂再治疗的应答率较高，复发时进展速度也更慢，同时保留后续对铂的敏感性，定义为“BRCA-ness”

观察发现gBRCA1/2m的患者比其它散发病例预后也更好，ORR更高，OS更长

对铂的预测能力：细胞发生BRCA1/2m时，同源重组修复通路（HRR通路）发生损伤或缺失，导致DNA双链断裂，HRR这种功能缺陷被定义为同源重组修复缺陷（HRD），gBRCA1/2m所导致的HRD可能为对铂产生敏感的潜在机制

对PARPi的预测能力：PARPi通过合成致死机制发挥抗肿瘤作用，已被广泛应用于HGSC的维持治疗，不同PARPi基于生物标志物的获益见下图：

04、HRD的检测方法

★ “HRDness”：

HGSC中高达一半的患者存在HRD，“BRCAness”的概念也逐渐扩展为“HRDness”

HRD的状态为我们提供了更多对铂与PARPi敏感性的信息

★ HGSC基因组的典型特征

染色体的结构重排，包括染色体扩增与缺失（拷贝数变异）、非姐妹染色体间的DNA交换（染色体易位）、染色体倒位及杂合性缺失

★ FoundationFocus? CDx (Foundation Medicine) 和MyriadmyChoice? 

CDx (Myriad Genetics)是目前HRD的商业化检测产品，并已在大型III期前瞻性研究中得到验证

临床验证过的HRD检测产品

HRD的局限性及对预后的预测性

★ MyriadmyChoice?CDx和FoundationFocus?CDx在应用中仍面临挑战：

HRD的最佳cut-off值；

BRCA1/2回复突变所导致检测的假阳性结果；

★ 目前在PRIMA、NOVA、ARIEL3中，已证实PARPi可获益于全体人群，但生物标志物的状态仍可预测PARPi的获益：

如PRIMA研究中HRD-组PFS为8.1m，BRCAwt/HRD+组PFS为19.6m，BRCAmut组PFS为22.1m

05、固有免疫应答：HRD的新兴生物标志物

★ gBRCA1/2m的EOC具有免疫学意义上的“热肿瘤/T细胞炎性浸润”：

较高的肿瘤突变负荷及CD3+、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，肿瘤相关基因表达上调。含铂化疗和PARPi使用后，使得组织驻留记忆T细胞对肿瘤抗原的识别增加，导致化疗诱导的免疫原性细胞死亡；

染色体畸变，通过IFN-γ激活固有免疫应答，重塑免疫活性的肿瘤微环境；

PARPi通过捕获DNA链上的 PARP1，引起复制压力的增加，激活环状GMP-AMP合成酶(cGAS)和STING通路，触发体内固有免疫应答；

★ 研究表明BRCA1表达缺失与免疫调节和免疫抑制相关；BRCA2表达缺失与免疫原性提高、固有免疫相关的免疫细胞增殖&基因表达增高相关

★ SLFN11等IFN-γ介导的细胞毒作用相关基因可能成为HRD的新兴生物标志物

06、铂及PARPi的耐药机制

★ 对铂及PARPi的耐药机制包括基因组及非基因组驱动形成，包括BRCA基因的回复突变（最常见），RAD51介导的HR通路恢复，NF1缺陷及CCNE1表达或扩增等，具体见下表：

07、ctDNA：预测及监测治疗反应的无创性生物标志物

★ 循环DNA（ctDNA）：

对体液中游离的胞外部分降解的内源性DNA进行检测，可直接反应肿瘤患者基因特征

★ 目前有关ctDNA的检测仍有局限：

决定细胞游离DNA释放到血浆及其他体液中的生物学机制尚不清楚；

血浆中ctDNA的含量有限，其检测的灵敏度仍需提高；

★ 目前已有诸多研究将ctDNA纳入临床研究：

NCT03691012：接受肿瘤细胞减灭术（PDS/IDS）的EOC，在辅助化疗完成后，探索ctDNA是否可用于肿瘤残留病灶的早检，并反应辅助化疗的获益程度

CIDOC study/NCT03302884：卵巢癌接受一线治疗后，探索ctDNA是否可作为早期复发与治疗效果的分子标志物

NCT03614689：评估卵巢癌患者中ctDNA特征，突变的克隆状态与疗效的相关性，以及对卵巢癌复发的预测能力

08、结束语

★ 铂敏感度，BRCA1/2及HRD状态仍是PARPi敏感度的最佳预测指标；CA125, RECIST及ctDNA为目前监测治疗反应的重要生物标志物。

★ 随着诊断技术的不断发展，整合卵巢癌所有相关的生物学标志物，涵盖影响卵巢癌诊断和治疗效果及预后的多因素变量模型，建立计算机合成的基于复杂细胞内信号通路的多参数智能雷达图—“HRD图谱”，将为未来卵巢癌临床个体化诊疗策略提供精准的预测。