各位妇瘤同仁大家好，欢迎收听本期OC文献精读，我是今天的领读人，来自福建省肿瘤医院的徐沁医生，今天与大家分享的文章是：
ALC1 links chromatin accessibility to PARP inhibitor response in homologous recombination deficient cells（ALC1将同源重组缺陷细胞中将染色质可及性与PARP抑制剂反应密切联结）。
众所周知，PARPi发挥作用取决于DNA同源重组修复机制的缺失以及PARP捕获作用,捕获作用越强，PARPi的作用越强。但在PARPi的临床应用中，仍不可避免的发生耐药，目前明确的耐药机制主要是HR恢复，PARP1捕获能力下降，以及药物外排三种。如何克服耐药对临床持续使用PARP抑制剂至关重要。
00:000:00 音频 01、方法
采用CRISPR-Cas9技术筛选，发现ALC1/CHD1L是HRD细胞中影响PARPi疗效及耐受性的关键决定因素。ALC1是PARP介导的DNA修复过程中的关键执行蛋白，负责对PARP家族发出的信号作出反应。
该项研究将一个靶向179个染色质调节子的197个功能域的CRISPR sgRNA库转导到表达SpCas9 的BRCA突变细胞中，包括卵巢癌和乳腺癌细胞系UWB1.289 和SUM149PT。
02、结果
ALC1缺失增强PARPi在BRCA突变细胞的敏感性
ALC1缺失使PARPi对所有BRCA突变细胞都有所增敏，而在SUM149PT和CAPAN-1细胞中最为显著。基于ATP含量的生存力分析显示，ALC1缺乏使PARPi 在BRCA1和BRCA2突变细胞中呈现了的超敏化现象，PARPi的IC50下降高达~250倍。
在ALC1缺失细胞中PARPi增敏与其他修复途径无关
ALC1缺乏同时伴随XRCC1缺失可进一步增加PARPi敏感性，这表明除HR外，ALC1缺失也会一定程度产生依赖于SSBR的损害，但与NHEJ, NER and MMEJ 通路无关。HR或SSBR是ALC1缺失与PARPi反应相关性中的两个主要决定因素，但都非强相关性。
ALC1缺失可使耐药细胞中恢复PARPi敏感性
BRCA突变细胞中53BP1 or Rev7缺失
在PARPi处理的ALC1缺失型53BP1 KO BRCA1突变细胞中观察到染色体断裂和Rad51克隆形成增加。这可能解释了ALC1缺陷53BP1 KO UWB1.289细胞的持续敏感性，与在HRP细胞中基因组断裂的累积是PARPi细胞毒性的潜在原因的报道一致。
同源重组修复通路恢复
即使是HR恢复的细胞中，由于ALC1缺失仍然会使细胞中不断积累的基因组损伤，仍然会使PARP抑制剂产生一定的毒性
PARP1及PARP2表达的减少
在ALC1缺乏细胞中PARP1和PARP2捕获增加。
但在PARP1和PARP2的联合缺失的情况下使ALC1缺乏型BRCA1突变细胞对PARPi表现出完全耐药。ALC1缺乏细胞中基因组损伤的丰度允许PARP1和PARP2的捕获增加。
开发ALC1抑制剂可能是解决PARPi耐药性临床问题的一种新方法。未来从机制来看，ALC1抑制剂与PARP抑制剂联合与细胞毒性药物和PARPi的联合治疗方案更具协同作用的潜在优势。同时，研究中还发现将sgALC1与PARPi结合时也增加IR敏感性。而单独ALC1缺失并不影响IR后的细胞存活率，但与低剂量PARPi联用时DNA损伤敏感性被放大。本研究的这些方向，不久的将来都可能被用来克服放射治疗和其他临床治疗的耐药性。让我们拭目以待。
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