目前，卵巢癌依然是全球死亡率最高的妇科生殖系统恶性肿瘤。很多患者就诊时已是晚期，将近3/4的进展期卵巢癌患者生存期不会超过5年，尽管含铂+紫杉醇的化疗方案在治疗前期对患者有效，但是患者会反复经历复发、无铂间期缩短、铂耐药甚至于很快死亡，卵巢癌治疗一直如履薄冰，近些年，PARP抑制剂的出现给卵巢癌患者带来了新的希望。
尼拉帕利是一种的口服高选择性PARP抑制剂，它具有良好的药代动力学特性和肿瘤组织药物暴露量，而且能穿透血脑屏障。目前，尼拉帕利已经获批用于新诊断的晚期卵巢癌对一线含铂化疗达到CR/PR的维持治疗以及铂敏感的复发性卵巢癌患者在含铂化疗方案达到CR/PR后的维持治疗。但是，我们不能忘记，任何维持治疗都不得增加总体毒性或对长期安全性产生负面影响。
那长期服用尼拉帕利安全吗？
本次，我们邀请到了湖南省肿瘤医院的刘艳琼教授，为我们解读NOVA研究中卵巢癌患者随访4年的长期安全性数据。
00:000:00 音频 1.研究设计
NOVA是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，主要入组要求为年龄≥18岁，组织学诊断为卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。患者之前必须接受过两个或两个以上疗程的含铂化疗，并且最后一次化疗达到CR或PR。患者必须在倒数第二个含铂化疗方案后无进展时间超过6个月。
根据BRCA突变状态分为gBRCA突变组和非gBRCA突变组，患者以2:1的比例被随机分配接受尼拉帕利300mg/天或者等量安慰剂治疗，直至疾病进展。
分层因素：倒数第二轮铂类药物化疗后至进展时长：6~12个月 vs ≥12个月
倒数第二轮或最后一轮铂类药物化疗是否同时使用贝伐单抗：是 vs 否
最后一轮铂类药物化疗的最佳疗效：CR vs PR
主要研究终点为PFS。
2.结果
长期使用尼拉帕利的应答率：截止2017年9月，大约20%的患者接受尼拉帕利治疗长达2年。
3.整体长期安全性
PART-1
剂量下调出现的比较早。34%患者在第1个月内出现剂量下调，27%和20%的患者分别在第2、3个月出现剂量下调；
PART-2
剂量暂停和剂量下调的趋势类似；
PART-3
因治疗后出现的不良事件（TEAEs）导致的停药在第1个月的发生率不到5%，在后续治疗过程中都保持在很低水平。
血液学不良事件的发生率：
尼拉帕利组，任意级别的血小板减少症事件的发生率在第1个月为49%，第2个月为34%，第4个月为8%，第6个月只有2%。
≥3级血小板减少症的发生率第1个月为28%，第2个月降低至9%，到第4个月时降低至不到1%。
任意级别的中性粒细胞减少症在第1个月和第2个月发生率分别为17%和19%，第3个月时降低到8%，到第6个月的时候仅为2%。
≥3级中性粒细胞减少症在第1个月和第2个月发生率分别为9%和12%，第3个月降低至3%，到了第6个月时为0。
任意级别的贫血尽管从第1个月的17%上升至第3个月的25%，但是到第5个月时降至13%，第6个月时仅为6%。
≥3级贫血事件的发生率均很低，第1个月仅为2%，虽然在第3个月有所上升（10%），但是到了第5个月又下降至5%。
安慰剂组任意级别的血液学不良事件的发生率始终<5%。
有症状的TEAEs：
≥3级有症状的TEAEs发生率总体不到5%，任意级别有症状TEAEs的发生和降低倾向于在前3个月。恶心变化最为明显，第1个月发生率为62%，第2个月骤降至13%。
其他的胃肠道TEAEs，比如呕吐和腹泻，从第1个月的20%和10%分别降至第2个月的6%和3%，到第6个月，每月任何级别的症状性TEAEs发生率很低 (<5%)直到治疗停止。
任意级别的乏力、失眠和高血压也都在第1个月和第2个月之间有明显下降。
肝肾毒性：
任意级别的转氨酶升高（≥3倍正常值上限）在尼拉帕利组的发生率为4%，安慰剂组为3%。
≥3级转氨酶异常（≥5倍正常值上限）方面，尼拉帕利组和安慰剂组的发生率均只有2%。
仅有2例（1%）患者同时发生了转氨酶升高和胆红素升高。
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征(MDS)的发病率：
尼拉帕利组有2例患者发生了AML，发生率为0.5例/100例·年，安慰剂组也有1例患者发生了AML，发生率为0.8例/100例·年；MDS方面，尼拉帕利组有6例患者发生，发生率为1.6例/100例·年，安慰剂组的发生人数也有1例，发生率为0.8例/100例·年。
4、总结
NOVA的研究结果提示尼拉帕利维持治疗相较于安慰剂组能够带来PFS获益，并且通过合适的早期剂量调整后，耐受性良好。
剂量减少最常发生在第1个月。到第3个月，剂量减少情况急剧下降，大多数患者接受了她们的可耐受剂量。在尼拉帕利组，TEAEs的发生率在第一个月后急剧减少，到第4个月，只有不到10%（除外贫血和乏力）。≥3级血小板减少症在第1个月以后减少大约2/3，到第3个月时这个比例仅有5%。总体来说，≥3级非血液学TEAEs在3个月以后均很低。
仅有不到5%的患者在接受尼拉帕利治疗6个月后仍发生了≥3级高血压，肝肾功能损害的发生率很低，AML/MDS的发生率与其他PARP抑制剂是一致的。
NOVA研究随访4年的数据表明，长期使用尼拉帕利是安全的。
NOVA和QUADRA的回顾性分析表明，基线体重<77kg或者基线血小板<150,000/μL的患者在起始剂量设置为300mg/天的情况下更容易发生TEAEs和血液学毒性，通常需要下调剂量，而根据患者体重或者血小板情况采用个体化剂量（基线体重<77kg或者基线血小板<150,000/μL的患者起始剂量设置为200mg/天），则可以很大程度上降低上述情况的发生率，目前个体化剂量在安全性方面的优势已在PRIMA中得到证实，并且广泛应用于其他正在进行的尼拉帕利相关研究。
综上所述，尼拉帕利疗效强劲，服药方便，耐受性良好，TEAEs可控，未来可期！
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