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1.研究目的

该研究的目的是评估PARP酶在不同BRCA基因状态上皮性卵巢癌中的表达以及其与铂类耐药的关系。传统的抗癌治疗机制是通过DNA损伤破坏染色体完整性，从而降低癌细胞的生存能力，然而功能良好或作用过度的DNA修复机制在理论上可以平衡细胞毒性药物的作用。肿瘤组织中PARP酶的过表达可以提高DNA修复能力，抵抗DNA杀伤细胞毒性药物的作用。对肿瘤组织中PARP表达的评估有助于区分对含铂化疗敏感或耐药的患者。除此之外，在PARP表达的基础上，区分BRCA基因突变的状态，有助于确定一部分对传统铂类化疗无效的患者。

2.研究方法

这是一项单中心、回顾性研究，纳入2011年至2019年在德布勒森大学妇产科被诊断为上皮性卵巢癌的患者，所有患者均接受手术+化疗的标准治疗。每三周行肿瘤指标及影像学检查。研究者在病理科收集了化疗前归档的卵巢癌组织样本，按照诊断实验室的标准操作流程进行了组织学和免疫组化的检查。使用兔抗PARP多克隆抗体进行免疫染色突显PARP酶表达，光法测定免疫染色的强度和分布。特异性免疫标记的强度采用4级(0 - 3+)系统测定，其中“0”表示完全没有染色，“3+”表示肿瘤细胞中稳定、均匀的核阳性。PARP阳性的定义是在10%以上的肿瘤细胞中至少观察到弱染色(1+)。另外通过双向测序检测肿瘤组织中BRCA1/2体系突变，如果由于技术原因无法进行检测，则从外周血细胞确定有无胚系突变。计算优势比(OR)和95%置信区间来评估PARP阳性对复发风险、PFS小于12个月、死亡风险和OS小于32个月的影响，通过生存曲线及Cox回归分析，确定PFS和OS的预后变量，BRCA基因状态作为分层因素。

3.研究结果

该研究共纳入104名患者，其中85.58%是IIB-IV期卵巢癌，96.15%是高级别浆液性卵巢癌，53.85%经初始肿瘤减灭手术后无残余病变。中位随访时间33.58个月，中位PFS为13.1个月，中位OS为72.7个月。根据PARP的表达情况对患者群体进行了分组，104例患者中34例中未检测到PARP表达的患者分至PARP阴性组，70例有中、高PARP表达的患者分至PARP阳性组。在影响生存率的因素中，PARP阴性组的最佳切除率为58.82%，阳性组为51.43%，差异无统计学意义(p = 0.48)。PARP阴性组BRCA突变率为32.35%、阳性组为28.57%，差异也无统计学意义( p = 0.694)。从生存数据上来看，PARP阳性组和阴性组的复发率相似(分别为85.71%和76.47%)，但中位PFS有统计学差异(11.9个月vs 20.1个月，p = 0.001)。PARP阳性组死亡率为40%，阴性组为35.29% ，中位OS有统计学差异(49个月vs114个月，p = 0.014)。PARP阳性不会导致复发或死亡的风险升高，但32个月内死亡的风险显著升高(p = 0.006)。PARP过表达导致BRCA野生型患者复发风险显著升高(OR 4.059; p = 0.047)，并与更短的PFS(小于12个月)和OS（小于32个月）相关（p = 0.0003，p = 0.05）。然而，无论是从PFS还是在OS上来看，患者的BRCA状态对生存数据都没有显示出显著的影响。BRCA阴性组患者的中位PFS为12.6个月、阳性组患者PFS为16.4个月；BRCA阴性组患者的中位OS为70.9个月、阳性组患者为89.7个月，均无统计学差异（p = 0.134 ，p = 0.155)。根据BRCA突变状态进行的分层分析显示BRCA野生型且PARP阳性患者PFS最短、为10.7个月,这组患者的OS也是最短的、为47.2个月。总的来说，在全人群中PARP表达阴性是PFS和OS显著获益的预测指标。而在BRCA野生型亚组中，PARP阳性提示预后不良。

（图A）PARP阴性和阳性组PFS曲线（图B）PARP阴性和阳性组OS曲线（图C）BRCA突变和野生型PFS曲线（图D）BRCA突变和野生型OS曲线（图E）PARP阴性和阳性组基于不同BRCA状态的PFS曲线（图F）PARP阴性和阳性组基于不同BRCA状态的OS曲线

4.讨论

既往已有临床前研究证实肿瘤细胞中PARP酶过表达会导致铂类耐药。一项在乳腺癌患者中进行的研究显示PARP过表达是一个独立的不良预后因素，与较短的PFS和OS相关。另一项研究则提示PARP酶过表达与肿瘤更高的恶性程度和更强的侵袭性相关。然而以上这些研究均未分析PARP酶表达与BRCA基因状态的关系，因此本研究具有一定的独创性。根据研究结果，确定了一小部分预后不良的患者，即BRCA野生型且PARP过表达的患者。研究的局限性在于免疫组化检测方法是半定量性质。如果采用定量检测，PARP表达量越大，结果越清晰。然而，由于相似的出版物和可用数据较少，该研究的结果仍然有价值，可以作为进一步研究的起点。