临床前和临床研究显示，通过抗血管生成调节血管内皮生长因子（VEGF）介导的免疫抑制可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。仑伐替尼是VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。小鼠肿瘤模型研究表明，与单独使用两种药物相比，仑伐替尼联合抗PD-1单克隆抗体具有更高的抗肿瘤活性。本期特邀来自中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科的袁光文教授，解读2020年《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表的仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗晚期肾癌、子宫内膜癌和其它晚期实体瘤的IB/II期临床研究试验。
袁光文 教授
副主任医师、博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院妇科副主任医师、博士、硕士生导师
北京中西医结合学会妇产科专业委员会委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会青委会常务委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科肿瘤微创学组委员
中国老年学与老年医学学会妇科分会青年委员
00:000:00 音频 研究设计
研究结果1-患者基线特征
2015.7.31-2018.3.1共入组137例患者。
研究结果2-MTD和RP2D
仑伐替尼20mg/d联合帕博丽珠单抗200mg 每3周为最大耐受剂量MTD和II期推荐剂量RP2D。
研究结果3.1-有效性
47%（65/137）的患者达到CR或PR。
aORR定义为数据截止时，经irRECIST标准独立评估，确认达到CR或PR的患者比例。4例患者在第24周后出现治疗响应（肾癌队列2例，头颈部鳞癌队列2例）。
bNSCLC队列有2例患者有治疗响应（1例CR和1例PR），既往均接受过nivolumab治疗。
研究结果3.2-靶病灶最大改变
肾细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤和头颈部鳞癌患者的靶病灶缩小较明显。
经irRECIST标准研究者评估，箭头表示使用仑伐替尼24mg/d治疗的IB期患者。
研究结果3.3-CR或PR患者的治疗响应及持续时间
数据截止时，30%（9/30）的肾细胞癌和30%（7/23）的子宫内膜癌患者仍在继续接受治疗。
研究结果4.1-治疗相关不良事件
97%（133/137）的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见任意级别TRAEs 为乏力58%，腹泻52%，高血压47%，甲状腺功能减退42%，食欲减退39%。
3~4级TRAEs发生率为67%（92/137）。最常见3~4级TRAEs为高血压20%，乏力12%，腹泻9%，蛋白尿8%，脂肪酶升高7%。
本表列举发生率≥10%的任意级别不良反应。
a两个5级事件被认为与治疗相关：胃肠道出血（n=1）和肺出血（n=1）。
研究结果4.2-免疫相关不良事件
可能与免疫相关的不良事件发生在52%（71/137）的患者，3级或4级免疫相关不良事件发生率分别为8%和2%。最常见的与帕博丽珠单抗相关的3~4级不良事件是肾上腺功能不全和结肠炎。
a不良事件术语采用Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs 20.1版进行编码。
b不良事件也可能与仑伐替尼治疗有关。
讨论
1、仑伐替尼20mg/d联合帕博丽珠单抗200mg每3周为MTD和RP2D。
2、联合治疗的安全性与既往报道的任一单药临床试验结果一致，未出现新的不良事件。不良反应可通过支持治疗，治疗中断或停药，和/或仑伐替尼剂量降低进行管理。
3、各队列中，ORR在25%~70%之间，肾细胞癌（70%），子宫内膜癌（52%）和黑色素瘤（48%）的治疗响应最好。与既往仑伐替尼或帕博丽珠单抗单药治疗肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤的临床试验数据相比，联合治疗进一步提高抗肿瘤活性。
4、PD-L1状态与ORR无关，可能与每个队列样本量较小、部分患者未检测PD-L1状态有关。
5、该研究的局限性为早期临床试验，样本量较小，患者为非随机分配的异质性群体以及缺少对照组，此外并未在所有患者中验证PD-L1状态。
6、基于本研究结果，仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗肾细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌的III期临床试验正在进行中，期待结果早日公布。
结论
仑伐替尼联合帕博丽珠单抗在经选择的实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可控。
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