2020/10/27 15:28:35
【OC文献精读】王金华教授解读PARP抑制在卵巢癌领域的获批及未来展望
来源:OC资讯   作者:王金华   浏览量:0

本期OC文献精读邀请到江苏省肿瘤医院妇瘤科的王金华教授,与大家分享2020年9月份发表在Pharmacology and Therapeutics杂志(IF:10.557)的一篇题为《PARP inhibition in the ovarian Cancer patient: Current approvals and future directions》的文章。


众所周知,PARP抑制剂的问世改变了实体肿瘤的治疗,特别是卵巢癌。PARP抑制剂在FDA获批的适应症已经从BRCAmut的人群扩展到HRD甚至All Comer。本文将回顾PARP抑制剂在卵巢癌领域获批的适应症,分析和总结目前已完成和正在进行的临床试验,并对PARP抑制剂的未来进行展望。


专家简介

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王金华 教授

医学博士、博士生导师

江苏省肿瘤医院妇瘤科

博士、教授、主任医师、南京医科大学博士生导师

现任江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会副主任委员、省医学会肿瘤分会委员、省中西医结合妇产科分会委员、江苏省医院协会肿瘤分会委员、江苏省医院协会医务管理会委员、南京市医师协会理事等职;是《肿瘤学》、《中国肿瘤外科》和《肿瘤临床与研究》、《实用老年医学》、《江苏卫生事业管理》等杂志编委,《Chemotherapy》、《Oncology Letters》等杂志审稿人。

长期从事肿瘤临床和医务管理工作,精通妇科肿瘤诊治,美国亚利桑那癌症中心和佐治亚医科大学访问学者,江苏省医学重点人才、江苏省委“333”人才、江苏省“六大”高峰人才和江苏省首批卫生拔尖人才,主持国家自然科学基金、中国博士后基金、 江苏省医学重点人才课题等科研项目,获江苏省科技进步奖、南京市科技进步奖等各类科研奖励7项,申请国家发明专利3项,发表各类学术论文60余篇,其中SCI论文20余篇。


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1.FDA Approvals


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2020年4月29日,尼拉帕利获得FDA批准,应用于对一线铂类化疗完全缓解或部分缓解的晚期卵巢上皮癌、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗,无论患者是否具有BRCA突变(HRD阴性或阳性)。这项批准基于PRIMA研究的结果:所有患者中,尼拉帕利组患者中位无进展生存期为13.8个月,安慰剂组为8.2个月。其中,同源重组缺陷(HRD)患者中,尼拉帕利组患者中位PFS为21.9个月,安慰剂组为10.4个月,降低38%的疾病进展或死亡的风险。


5月11日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了奥拉帕利与贝伐珠单抗联合作为HRD人群一线维持治疗。基于PAOLA-1的数据支持,把奥拉帕利卵巢癌一线维持治疗的显著获益人群从BRCAmut扩展到同源重组缺陷(HRD)。


额外介绍一下:2020年9月10日,中国药品监督管理局(NMPA)已经批准尼拉帕利的补充新药上市申请,用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。至此,尼拉帕利成为中国及全球唯一获批的,无论患者生物标记物状态如何,均能单药用于一线和复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。


PARP抑制剂在原发性和复发卵巢癌患者治疗的适应症(表1)总结如下:

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表1:PARP抑制剂在卵巢癌患者治疗的适应症(FDA&NMPA)


 

2.Completed Trails


在2019年ESMO会议上,PRIMA、PAOLA-1和VELIA三项研究的结果均在Presidential Symposium上以LBA的形式汇报。三项研究的设计不尽相同,解答的问题也不一样。其中的PRIMA研究在纳入了大量高风险患者的情况下,尼拉帕利单药维持PFS的HR与奥拉帕利联合贝伐珠单抗(PAOLA-1)或veliparib联合化疗(VELIA)的HR相似,后者1+1并未显示>1的疗效。三项PARP抑制剂在卵巢癌患者一线维持治疗的III期临床试验结果回顾总结如下(表2):


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表2:各大临床研究PFS结果


3.Promising Studies(未来赢在联合)


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1、PARP抑制剂联合抗血管生成

发表于2019年的AVANOVA2研究(Mirza, et al., 2019),入组了铂敏感复发的卵巢癌、原发腹膜癌、输卵管癌,随机分为两组,一组接受PARP抑制剂尼拉帕利单药,另一组接受尼拉帕利联合贝伐珠单抗。从研究结果来看,总体人群中,尼拉帕利联合贝伐珠单抗组的中位PFS为11.9个月,而尼拉帕利单药组为5.5个月,联合组的PFS显著延长。该联合方案计划开展的III期研究进一步验证。


2、PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂

临床前数据表明,BRCAmut的肿瘤可以增加免疫细胞的浸润,且PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂可以获得更优的肿瘤应答。TOPACIO/KEYNOTE-162研究是尼拉帕利和帕博利珠单抗联合用于铂耐药/难治性卵巢癌的I/II期临床试验,其客观缓解率为18%,且大部分的患者缓解时间达6个月以上。MEDIOLA试验评估了奥拉帕利联合德瓦鲁单抗用于BRCA突变和铂敏感卵巢癌患者的疗效,初步数据显示,总有效率为74%。


还有一些正在进行的研究:ANITA (NCT03598270)是一项含铂化疗联合尼拉帕利和/或阿特丽珠单抗的III期试验。ARIES (NCT03824704) 是针对铂敏感复发卵巢癌患者,评估卢卡帕利联合欧迪沃单抗治疗的II期研究。


3、PARP抑制剂与多药联合

此外,仍有其他联合方案正在进行中,其中ATHENA (NCT03522246)、DUO-O (NCT03737643)、GOG-3036 (NCT03740165)和FIRST (NCT03602859) 都是验证含铂化疗联合检查点抑制和PARP抑制作为一线治疗和一线维持治疗疗效的III期研究。这样奢华的联合方案,是否会有更加显著的临床获益,我们拭目以待!


4、PARP抑制剂联合新型靶向药物

PARP开启了卵巢癌的靶向时代以来,新的靶向药物治疗卵巢的探索层出不穷。PARP抑制剂与其他靶向疗法的联合的相关研究也在进行中:PARP抑制剂联合CDK4/6抑制剂(Yi, et al., 2019)、BET抑制剂(Karakashev, et al., 2017)、WEE1抑制剂(EFFORT NCT02659241)和Chk1/2抑制剂(Brill, et al., 2017)等已开展部分临床前研究。未来几年,这些联合方案的临床研究将逐步得出结果。


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表3:筛选的部分正在进行的研究


4.Ongoing Questions


(虽然围绕PARP抑制剂的研究热度不减,但是仍然还有很多的问题没有回答)


1、PARP抑制剂的精准生物标志物?(BRCA、HRD、HRR、PSR?)

2、PARP抑制剂是否可以跨线使用?(PARPi after PARPi?)

3、PARP抑制剂能否带来长期获益?(PFS获益→OS获益?)

4、PARP抑制剂如何最优选择?(疗效、安全性、临床试验、真实世界?)


5.Conclusion

在过去的10年里,PARP抑制剂已经改变了卵巢癌治疗模式,随着众多研究结果的公布,PARP抑制剂的适应症将进一步扩大,为合适的患者带来最大的生存获益。




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