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1.研究介绍

1.SOLO1

SOLO1是3期RCT研究，纳入新诊断，FIGOIII-IV期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，g/sBRCA基因突变，在接受初始或间歇手术后含铂化疗后达到CR/PR的患者。391名患者被随机2:1分配至奥拉帕利300mg片剂与安慰剂组。治疗直至疾病进展。治疗2年后无疾病证据的患者停止用药，RP患者可继续使用。主要终点是研究者评估的PFS。结果显示，奥拉帕利组进展或死亡的风险空前地降低了70%，PFS是13.8个月VS未达到，HR 0.30。（在刚刚结束的ESMO会议上公布了最新的PFS数据，奥拉帕利组中位PFS 56个月对比安慰剂13.8个月，HR0.33）值得注意的是治疗的获益似乎超过了2年。基于这项研究结果，奥拉帕利在2018年12月18日获FDA批准用于BRCA突变患者一线维持治疗。

2.PRIMA

随后的一项3期RCT研究PRIMA评估了PARP抑制剂尼拉帕利在更广泛，复发风险更高的晚期卵巢癌患者中一线维持治疗的疗效。关键纳入标准包括：高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌，无法手术的III期或所有IV期的患者，PDS术后存在残余病灶的III期患者，所有接受NACT的患者，含铂化疗后达到CR/PR，接受Myriad myChoice HRD检测。HRD阳性定义是BRCA突变或者分值≥42分。患者2：1随机入组接受尼拉帕利或安慰剂治疗直至3年。不允许既往接受过贝伐珠单抗或PARP抑制剂治疗的患者入组。在研究过程中，根据基线体重和基线血小板计数对初始治疗剂量进行了调整。该研究采用了PFS分层分析，首先对HRD阳性人群进行分析，如果疗效显著，则继续分析意向性治疗人群。733例患者接受随机化，其中67%的患者接受NACT，35%的患者FIGOIV期，51%患者HRD阳性。在HRD阳性患者中，中位PFS是21.9个月对比10.4个月 ，HR0.43。在HRD阳性患者显示出显著生存获益的前提下，继续分析总人群PFS也显示出显著的获益：尼拉帕利13.8个月对比安慰剂8.2个月，HR 0.62。在HRD阴性患者中，PFS是8.1个月对比5.4个月，HR 0.68。值得注意的是，接受最佳肿瘤减灭术后无残留病灶的患者是不允许入组的。但是所有接受新辅助化疗的患者不论间歇手术后的残留病灶情况均可入组。尼拉帕利目前已被NCCN指南列为一线治疗后的维持治疗选择，并于2020年4月29日获得FDA批准，用于一线含铂化疗后达到CR/PR的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。

3.VELIA

尽管PARP抑制剂已经被证实在卵巢癌中的疗效，但是由于其联合化疗毒性反应过大，往往很难实施。既往研究表明维拉帕利联合化疗是可耐受的和安全的。VELIA研究评估了维拉帕利联合化疗后继续维持治疗在新诊断III-IV期高级别浆液性卵巢癌患者中的疗效。接受初始手术和间歇手术的患者均允许入组，使用三周化疗或周疗由医生决定。值得注意的是，在入组655例（57%）患者后，因观察到BRCA状态不同人群中基线不平衡的问题将gBRCA突变状态加入分层因素。为了减轻毒性，联合化疗阶段维拉帕利剂量为150mg bid，维持治疗阶段增加至400mg bid。主要终点是维拉帕利序贯治疗组对比对照组的研究者评估的PFS。对BRCA突变人群、HRD阳性人群和意向性治疗人群进行逐层分析。在2年的时间里，共有1140名患者接受了随机分组。主要疗效终点PFS在维拉帕利序贯治疗组有显著的延长。在ITT人群中，中位PFS由17.3个月延长至23.5个月，HR 0.68。在HRD阳性人群中，由20.5个月延长至31.9个月，HR 0.57。在BRCA突变人群中，由22个月延长至34.7个月，HR 0.44。尽管存在毒性叠加的可能，但卡铂和紫杉醇的相对剂量在治疗组和对照组之间是相似的。与目前现有的一线维持治疗研究相比，VELIA的设计是很有特色的，因为入组患者不需要对一线化疗有响应，因此可能会有部分铂耐药的患者入组，这也会对最终ITT人群疗效的分析造成影响。除此之外，PFS的评估开始于化疗前，且缺少单纯维持治疗组这两点也有别于其他3项研究。

4.PAOLA1

PAOLA1研究是唯一一项由研究者发起的一线维持3期RCT研究，评估了晚期卵巢癌患者贝伐珠单抗联合化疗后加入奥拉帕利维持治疗的疗效。联合治疗的理论基础是低氧可能会降低HR通路的稳定性，从而导致PARP抑制剂在肿瘤HRD阴性的状态下发挥作用。既往的研究数据表明，在铂敏感复发卵巢癌患者中，PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗可改善PFS。入组患者要求为III-IV期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌，也允许除粘液性癌以外，确定为BRCA突变的卵巢癌入组。值得注意的是，不管手术结果如何，患者都需要接受TC方案化疗联合贝伐珠单抗治疗后达到CR或PR。主要终点是ITT人群研究者评估的PFS。总共806例患者接受随机化，30%为IV期患者，30%携带BRCA突变。贝伐珠单抗联合奥拉帕利相比于贝伐珠单抗单药维持治疗显著延长PFS，由16.6 个月延长至22.1个月， HR 0.59。在BRCA突变人群中，中位PFS是37.2个月对比21.7个月，HR 0.31。非预先设定的生物标记物全阴性的亚组分析显示奥拉帕利的加入并未带来额外的获益（总例数419例，其中HRD阴性患者277例，HRD状态未知142例），中位PFS是16.9个月对比16个月，HR 0.92。在不良反应方面，仅乏力、恶心和贫血事件在联合组明显增加。联合组接近20%的患者因不良事件终止治疗，而对照组仅5%。有趣的是，BRCA突变亚组的获益程度与SOLO1研究是相似的，HR0.31对比0.30。然而两项研究的对照组其实是不同的（PAOLA1是贝伐珠单抗，SOLO1是安慰剂）。除此之外，缺少奥拉帕利单药组使得贝伐珠单抗在联合治疗中的疗效贡献难以评估。再则，入组人群基线特征的不一致使得两项研究结果难以直接进行比较。奥拉帕尼联合贝伐珠单抗目前被NCCN指南推荐作为一线维持治疗选择，并于2020年5月8日获得FDA批准用于一线含铂化疗后达到CR/PR的晚期卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，存在HRD的成年患者的维持治疗。FDA同时批准了Myriad myChoice作为伴随诊断。

5.不良反应

尽管PARP抑制剂疗效显著，口服制剂对患者也很有吸引力，但每天给药意味着即使是低级别的副作用也能明显地影响生活质量。停药和预防性地支持治疗可以帮助患者在原剂量下恢复治疗，以确保患者在治疗中的获益。然而，更严重的毒性下，可能需要减量。指导患者积极处理不良反应是十分重要的。一些简单的干预措施，比如在服用PARP抑制剂前30-60分钟预防性的服用止吐药物，少食多餐，避免食用过敏性食物，与食物同服或在睡前服用，这些措施可能有助于减轻胃肠道的副作用。避免PARP抑制剂与伴随药物和某些食物的潜在相互作用是十分重要的。医疗团队需要和患者共同对其共病进行详细了解和复查。

乏力是PARP抑制剂最常见的副作用。应排除原发疾病引起的乏力，抑郁，失眠、贫血和伴随用药导致的镇静作用等其他可能的病因。鼓励患者进行可耐受的体力活动或物理治疗。心理社会干预，包括咨询、身心治疗、按摩和良好睡眠卫生教育也有帮助。短暂的停药后可以在原剂量下恢复治疗。

骨髓毒性特别是贫血和白细胞减少在PARP抑制剂中较常见，而血小板减少常见于使用尼拉帕利的患者。确保在使用PARP抑制剂之前，患者已经从化疗相关的骨髓毒性中恢复。服用奥拉帕利期间应每月检测全血细胞计数，并在最初的4-6周内考虑每两周检测一次。尼拉帕利需要更频繁的监测（在最初的4-6周内及减量后每周监测一次）以避免严重血小板减少的发生。基线血小板＜150k和/或基线体重＜77KG的患者接受200mg/日起始剂量治疗，不影响治疗疗效。在治疗了潜在维生素缺乏和缺铁后，仍存在的症状性贫血的患者需接受输血治疗，不建议使用促红细胞生成素。

奥拉帕利与血清肌酐的升高有关，这一不良事件通常发生在早期，也应考虑其他病因如肾盂积水或尿毒症。当肌酐清除率＜50ml/min建议减量。所有的PARP抑制剂，特别是奥拉帕利，可导致鼻咽炎。使用加湿器、减充血剂或咽喉含片可能有助于缓解症状。奥拉帕利的使用可导致20%的患者发生皮疹。尼拉帕利可导致高血压和心悸，因此需在家或诊所定期监测血压。肺炎虽然较少见，但当患者出现呼吸困难或咳嗽加重时应考虑该诊断。MDA和AML的发生率在0.5%-2%之间。长期全血细胞减少的患者，应转到血液科进一步就诊。

6.基因检测

胚系BRCA突变检测通常采用血液，唾液或咽拭子标本，体系BRCA突变定义为在肿瘤组织中检测出有害突变而在胚系检测中未发现。胚系和体系的检测结果可能重合，如携带胚系BRCA突变的患者肿瘤组织中也应检测出相同的突变。SOLO1研究仅入组胚系或体系BRCA突变患者。该研究对大多数患者进行了肿瘤组织的基因检测。341例患者有肿瘤组织BRCA基因检测结果，其中17例（5%）患者与胚系检测结果不符：12例肿瘤组织检测为BRCA野生型，5例为BRCA突变意义未明。gBRCA和tBRCA检测结果的不一致被认为是由于试验覆盖范围、变异分类和大量重排检测的差异造成的。

约25%的卵巢癌患者因BRCA突变导致HRD，另外25%HRD是其他变异造成的HR通路不稳定。在3项纳入BRCA野生型患者的研究中，均使用了myChoice检测定义HRD。myChoice检测包括了杂合子缺失，端粒等位不平衡和大片段迁移的测定，用于定义HRD的分值在各项研究中有所不同。

2.总结

4项3期RCT研究的数据确立了PARP抑制剂在一线维持治疗中的地位，同时强调了BRCA检测在卵巢癌治疗中的重要性。尽管SOLO1只入组了BRCA突变的患者，PRIMA、VELIA和PAOLA1研究均纳入了全人群。在这几项研究中，BRCA突变人群仍是获益最大的群体。PARP抑制剂在HRD阳性人群中同样能改善PFS，但程度亚于BRCA突变人群。在二次分析中，观察到PARP抑制剂对HRD阴性患者(约占50%)的影响比其他亚组更有限。总生存期的数据在4项研究中均未成熟。乏力、血液学毒性和胃肠道反应是PARP抑制剂最常见的不良反应。在一线维持阶段的治疗选择应与患者共同决定。从这些研究的结果中可以看出，经过选择的患者群体（如BRCA突变）可在一线维持治疗阶段获得更显著的生存获益。FDA已经批准了尼拉帕利和奥拉帕利用于一线维持治疗，使得临床医生有了更多选择。尚有许多问题比如PARP抑制剂如何选择，联合贝伐珠单抗治疗的时机，HRD检测的意义，HRD阴性患者治疗的优选，维持治疗的经济效益比等，答案仍是未知或者存在争议的，这些问题需要更多研究来回答。