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我们知道，PARP抑制剂是一类利用癌细胞中已有遗传突变并结合新机制发挥抗肿瘤的药物。其可以抑制肿瘤细胞单链DNA的修复过程，乳腺癌易感基因1和2（BRCA1 / 2）等基因的突变，也会导致DNA双链同源重组修复的失败，这样两个或多个基因功能的丧失则会通过抑制DNA修复发挥合成杀伤力。BRCA1 / 2突变的细胞对PARP抑制剂非常敏感，同时，BRCA野生型患者在临床试验中显示出无进展生存期（PFS）改善，并且受益于PARP抑制剂的治疗。目前，四种FDA批准的口服PARP抑制剂为：尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕里和特拉唑帕利。其中，奥拉帕利和尼拉帕利已经在我国上市了。它们在卵巢癌或乳腺癌的治疗和维持治疗的相关适应征已经获批；对于其他癌肿的应用（如前列腺癌，胰腺癌）研究也在进行当中。

通过这篇文章，我们来着重解读FDA批准的这四个PARP抑制剂在用药方面的指导，包括功效、安全性、药物之间的相互作用、剂量、费用方面的内容。

首先，我们来看在疗效获批上的成果：几种PARP抑制剂，先后经美国FDA获批了不同生物标记物状态下的铂敏感复发性卵巢癌，输卵管癌以及腹膜癌的后线治疗，其中，奥拉帕利仅获批了BRCA胚系突变的患者，卢卡帕利则获批了BRCA突变，包括胚系和体系突变的患者，尼拉帕利呢，则除了BRCA突变之外，还包括HRD阳性的患者也得到了用药的批准；

之后，对于铂敏感复发含铂化疗达到CR或者PR的该类患者，PARP抑制剂在维持治疗方面也取得了重大进步。奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利都得到了美国FDA批准。其中，在中国已经上市的奥拉帕里和尼拉帕利，也已获批用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，含铂化疗达到CR或PR患者的维持治疗；

另外，对于新诊断的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌含铂化疗后达到CR或PR的患者，奥拉帕利获批了在BRCA突变患者中的维持治疗，而尼拉帕利于今年4月，获批了全人群（无论生物标记物状态）的维持治疗。同时，奥拉帕利和尼拉帕利，也作为在中国上市的两种PARP抑制剂，也经中国NMPA获批了铂敏感复发含铂化疗达到CR或者PR的卵巢癌、输卵管癌以及原发性腹膜癌的患者。

特拉唑帕利于2018年10月，经FDA获批用于BRCA突变，HER-2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。

而在药物不良反应方面，PARP抑制剂最常见的为疲劳和恶心呕吐。另外，血液性不良反应在用药初期也是非常常见的，如贫血，中性粒细胞降低及血小板计数降低等。需要通过按时的血常规检查，来指导药物的使用。如果在PARP抑制剂用药过程中，MDS/AML其中任何一种高危情况发生，则应停止服用。

当然，对于每一种PARP抑制剂来说，它们都存在各自独有的不良反应情况，如，服用奥拉帕利有可能出现呼吸系统症状，如出现肺炎，应立即停药；卢卡帕利会产生中度及高度的催吐风险，且基础研究发现服用卢卡帕利还可能出现肌酐升高，转氨酶升高，高脂血症以及全血细胞减少等多种情况；据报道尼拉帕利有高血压和高血压危象，其中9％的患者发生3-4级高血压。每月应监测血压持续一年，对有心血管病史的患者应进行密切监测；那么对于特拉唑帕利来说，有25%的患者在服药后会出现脱发秃顶症状。

在药物相互作用方面，几种PARP抑制剂之间还是存在较大差异的。

奥拉帕利通过CYP3A酶经肝代谢的。CYP3A的中度抑制剂和强抑制剂使奥拉帕利的暴露量增加120%-170％，而CYP3A的中度和强诱导剂使奥拉帕利的暴露量降低60%-87％。为了防止暴露量异常增加带来的安全性隐患以及降低对疗效的影响，奥拉帕利在用药时应避免与强或中度CYP3A诱导剂或抑制剂合用；

卢卡帕利主要通过CYP2D6代谢，也有少量通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢。另外， 卢卡帕利是CYP1A2酶的中度抑制剂，应谨慎地与CYP1A2底物类药物联合使用。

尼拉帕利不同于以上两个PARP抑制剂，其不是CYP酶系统的诱导剂或抑制剂。尼拉帕利经羧酸酯酶代谢成无活性的代谢物，然后进行葡萄糖醛酸化，所以无明显联合用药的禁忌。

特拉唑帕利也并不是CYP系统的抑制剂或诱导剂。它是一种P-gp底物，起始剂量联合使用P-gp抑制剂时应该减量。如果P-gp抑制剂在治疗过程中被停用，需要考虑在3-5个半衰期之后药物从体内完全代谢，才能恢复特拉唑帕利的使用。

而在PARP抑制剂用药剂量上，出现1-2级轻中度的不良反应，一般不影响药物的起始剂量使用。如果出现严重的3/4级不良反应，则需要考虑药物剂量的调整，甚至中断用药或者停药。

今年五月份更新的中国卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南，对于三种用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂药物剂量的调整，也进行了相关总结。与本文献对于剂量调整的内容回顾保持一致。

今天的内容的一个重点，是和大家分享这篇文章中的PARP抑制剂运用于卵巢癌治疗的药物经济学。PARP抑制剂较昂贵的价格，作为较早获批的美国，该文章对于在美国患者用各类PARP抑制剂的费用资助进行了介绍。主要的几种形式，就是制药商与患者商业保险共同支付；制药商提供具体时间内的免费用药；购药折扣卡；以及患者集中管理平台等形式。

奥拉帕利作为最早经FDA获批妇科肿瘤相关适应症的PARP抑制剂，对于没有医疗保险的患者，制药商可为其提供长达一年的免费用药计划，之后，将获得一张药品折扣卡用于后续购药优惠，这可为昂贵的自费金额提供一些折扣帮助；

对于卢卡帕利来说，对于有商业保险的患者，可以享受制药商共同支付药费的优惠；制药商也为没有保险的患者，提供一定期限的免费用药；

在费用方面，服用尼拉帕利的患者由制药商集中管理进行援助，患者仅需要集中申请并注册一个应用程序，即可以进行共同支付或者制药商提供优惠等援助，同时，也可以通过程序平台与相关专家取得联系并获取帮助。此外，患者互联网基金项目也是一项共付援助计划，适用于年收入必须低于规定贫困标准百分数的患者（需要进行财务能力的评估）。

特拉唑帕利，与卢卡帕利一样，可以通过制药商为持有商业保险的患者提供共同付费的援助计划；另外，对于没有资格申请共同付费项目的患者，可以选择通过慈善基金会来进行药物援助。

那么，这几种PARP抑制剂在美国的相关优惠福利，也可以为中国在药品上市后的费用支持做参考，从而为患者在妇科肿瘤治疗过程中，提供更好的便利。

总体而言， 尽管以上介绍的四种PARP抑制剂具有相似的批准适应症和毒性特征，但每种药物之间存在细微的差异。特别是尼拉帕利，因为其特殊的代谢方式，所以存在较少的药物相互作用，且在购药费用援助方面可以通过网络程序平台进行全面且更加方便的操作。当然，在确定哪种PARP抑制剂是最佳选择时，应考虑患者的具体因素。