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1.背景

癌症患者特别容易出现抑郁和焦虑症状，它们患抑郁症和广泛性焦虑障碍的概率较普通人群高数倍。癌症共病抑郁症(MDD)患者比不共病者具有较高的死亡率，有证据表明抑郁症相关的慢性应激状态可能通过多种机制加速肿瘤生长和侵袭。不幸的是，约30%的抑郁症和焦虑症患者对抗抑郁治疗无反应或只有部分反应，进一步提高癌症患者不良预后的风险。

PARPs是一个酶家族，对蛋白质进行翻译后修饰以促进细胞过程，包括DNA碱基切除修复。PARPs，特别是PARP1和PARP2，被广泛认为是DNA碱基切除修复酶。然而，PARP1激活与炎症级联反应有着直接联系，包括激活NF-κB和产生下游细胞因子。除了抗癌作用外，PARP抑制剂还具有抗炎和神经保护作用，并在与氧化应激和炎症有关疾病的动物模型中显示出治疗活性，如帕金森氏病、阿尔茨海默病、缺血性脑损伤以及抑郁症等疾病。

尼拉帕利是一种小分子的聚 (ADP-核糖)聚合酶(PARP)，具有较强的血脑穿透能力和组织分布能力，在FDA和NMPA获批多个卵巢癌治疗适应症。本文报告了一例接受尼拉帕利治疗的复发性卵巢癌患者，起始治疗后患者的抑郁和焦虑症状也得到快速缓解。

2.病例介绍

61岁女性，主诉胸痛，既往有甲状腺功能减退症病史。

6年前被诊断为右侧卵巢乳头状癌IIIC期，并进行了手术治疗和化疗。

经影像学和实验室检查证实卵巢癌复发，患者再次接受手术，术后采用紫杉醇和卡铂进行化疗，疗效显著，CA-125水平恢复正常，且无临床症状。

癌症确诊前，患者有长时间的抑郁症病史，并使用多种抗抑郁药物治疗。患者自诉，35岁行子宫切除术后，出现轻度抑郁症状，表现为反复头痛。患者服用过几种抗抑郁药物如去甲替林、西酞普兰、帕罗西汀、曲唑酮和文拉法辛，但症状仅部分缓解。值得注意的是，患者母亲既往有抑郁和焦虑病史，对抗抑郁药物治疗反应欠佳。患者首次明确诊断抑郁发作是在诊断为癌症后，随后她的父母双双去世。患者服用舍曲林治疗几年后好转，之后再次出现头痛，因此停用舍曲林4年。卵巢癌复发后，患者的抑郁症急性加重，并开始出现严重的焦虑。患者还经历着额外的压力，如对她孙子和最好朋友的疾病的担忧。同时（卵巢癌复发后)，她的精神科医生诊断她为复发性MDD和广泛性焦虑障碍。患者开始服用艾司西酞普兰20毫克/天，联合丁螺环酮30毫克/天(艾司西酞普兰治疗4个月后)，此外服用劳拉西泮0.25 mg治疗焦虑。尽管有这些疗法，她仍持续出现显著的抑郁和焦虑。

癌症复发9个月后，患者的CA-125 水平恢复正常，使用艾司西酞普兰治疗6个月后，患者开始睡前口服靶向药物尼拉帕利300mg进行维持治疗。

患者反馈使用尼拉帕利治疗后，情绪出现戏剧性的变化，第二天早上醒后没有感到抑郁或焦虑。患者非常惊讶于自己体验的改善，因为自从癌症复发后，患者每天都感觉到抑郁和焦虑。这种情绪改善持续2周左右。

患者服用尼拉帕利后产生副作用，包括失眠、 血小板减少症和中性粒细胞减少症。起始治疗1个月后，由于血小板减少中断服用尼拉帕利2周。在这2周，患者描述其情绪恶化，尤其是她的焦虑症状。然后，将尼拉帕利剂量减量至200mg克/天开始治疗。患者再次感受到情绪和焦虑症状的显著改善，疗效持续了10天。

2个月后，由于中性粒细胞减少症再次中止尼拉帕利治疗，之后将剂量减量至100mg/天重新开始。重新开始尼拉帕利治疗后，患者再次反映她的抑郁得到显著改善，尤其是焦虑。这次改善疗效持续了约10天。最后，由于血小板减少和中性粒细胞减少，尼拉帕利剂量减至100mg/每隔一天治疗。

患者的精神药物治疗方案在接受尼拉帕利治疗时也进行了调整。当尼拉帕利治疗时，患者劳拉西泮的使用量从0.25-0.50毫克/天减量至到0.25-0.50毫克/每周一次。尼拉帕利开始治疗几周后，由于艾司西酞普兰和丁螺环酮缺乏疗效，患者停用，之后开始服用去甲文拉法辛50mg/天和米氮平45 mg/天。五个月后，患者停用米氮平，仍继续服用去甲文拉法辛50mg。患者反馈这些抗抑郁药物仅有部分效果，与最初使用尼拉帕利治疗时的症状缓解是完全相反的，尽管疗效是暂时的。

对于这个病例，患者进行尼拉帕利初期治疗约10个月后，与经过认证的精神病学家MNM（Merry N. Miller）进行访谈。MNM对患者进行了一次精神病访谈，同时完成三个自评量表评估(患者健康问卷，PHQ-9；广泛性焦虑量表，GAD7；情绪障碍问卷，MDQ)。接受访谈时，患者的癌症处于持续缓解状态。基于访谈和自我评估的结果，确定她的情绪仍然处于轻度烦躁和焦虑，但在服用去甲文拉法辛50mg/天和尼拉帕利100mg/每隔一天时总体是稳定的。MDQ结果表明患者既往无轻躁狂或躁狂发作，也没有证据表明患者既往有双相情感障碍的病史。

3.讨论与思考

1、该病例报告值得注意的特点：

a) 首先，在尼拉帕利治疗开始后患者的情绪迅速改善，服药后12小时内起效。同样的，停用尼拉帕利后，焦虑和抑郁症状迅速反复。

b) 其次，需要注意的是，患者对尼拉帕利的症状反应具有时间限制，症状缓解仅持续10-14天。

c) 第三，使用尼拉帕利300 mg和100mg的剂量对情绪改善似乎没有临床差异，而剂量减少确实降低了副作用的发生率。

2、PAPR抑制剂改善情绪的可能作用机制：

a) PARP1激活与炎症级联反应有着直接联系，包括激活NF-κB和产生下游细胞因子。PARP抑制剂具有抗炎和神经保护作用，并在与氧化应激和炎症有关疾病的动物模型中显示出治疗活性，如帕金森氏病、阿尔茨海默病、缺血性脑损伤以及抑郁症等疾病。

b) PARP可能是导致MDD神经炎症级联的途径之一，在MDD捐赠者死后脑组织和MDD患者血细胞中已报道过PARP1基因表达升高。

c) PARP激活调节IL-1β和其他细胞因子的表达，而这些分子已被证明对脑单胺类物质有直接作用，包括多巴胺、去甲肾上腺素和血清素。

3、PARP抑制剂治疗精神疾病的现状：

虽然PARP的作用与情绪之间的关系以前从未被假设验证，但是已经有两种PARP抑制活性药物具有抗抑郁或稳定情绪的特性。米诺环素是（Minocycline）一种有效的PARP抑制剂，也有很强的抗抑郁作用。实验室研究表明锂可能调节PARP信号。最近，两种PARP抑制剂，3-氨基苯甲酰胺和5-异喹啉酮已在临床前啮齿动物模型(动物模型建立采用社会失败和慢性不可预测应激和强迫游泳试验方法) 中被证明具有与氟西汀类似疗效的抗抑郁活性。此外，PARP抑制与氟西汀联合时，似乎具有抗抑郁增效作用。PARP抑制剂也被证明能保护啮齿动物免受炎症性疾病行为中无助行为的影响。

4、已获批卵巢癌PARP抑制剂对情绪的影响

病例报告作者通过检索clinicaltrials.gov上有关PARP抑制剂的临床试验数据来明确是否癌症患者服用PARP抑制剂抗癌后出现情绪改善的先前证据。研究只纳入样本量＞20的安慰剂对照对照试验进行分析。应该指出的是癌症药物试验不是为了评价情绪效应而设计的，也没有使用高效的精神评定量表。几项PARP抑制剂的临床试验的入组癌症患者报告很少或没有焦虑（或抑郁）发生。有关Veliparib的两项临床试验结果显示，与安慰剂组患者比较，PARP抑制剂治疗组患者的焦虑发生率略低。相反，奥拉帕利的安慰剂对照试验没有观察到这种趋势。在撰写本报告时，尼拉帕利临床研究也未报告相关趋势的结果。

5、该病例报告的局限性

首先，仅描述一名患者的临床治疗过程。这名患者医学上较复杂，病例报告所述期间使用过多种精神药物。虽然患者症状缓解和服用尼拉帕利有时间上的关系，但没有办法明确证明尼拉帕利缓解患者的抑郁和焦虑。此外，每次开始尼拉帕利治疗，患者的情绪改善是暂时的，10-14天患者的一些症状会复发。很多PARP抑制剂的脑渗透和滞留能力差，在脑癌治疗中是一个限制因素。相反，尼拉帕利能够跨越血脑屏障，并在脑组织中积聚。最后，尼拉帕利可能促使血小板减少和中性粒细胞减少的发生。

4.结论

该病例显示尼拉帕利给药后患者的焦虑和抑郁症状获得快速和暂时性改善。大量临床前数据表明PARP信号可能在精神疾病发病中起作用。临床试验少量的间接数据也表明尼拉帕利可能有改善精神疾病方面的益处。我们迫切需要进行更多研究来阐明PARP信号、抑郁和焦虑在临床前、转化和临床水平之间的关系。