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1.背景

卵巢癌的5年生存期存活率不到50％，主要是由于大多数患者发现较晚。所以预防对于降低这种疾病的死亡率至关重要。除了口服避孕药（OC）使用之外，几乎没有可改变的危险因素，因此需要确定其他可变因素来制定预防策略。

大量研究调查了母乳喂养与卵巢癌风险之间的关联，其中一些风险显着降低，而另一些则显示没有关联，世界癌症研究基金会将这种关联的证据描述为有限的。卵巢癌与母乳喂养方式之间的关系不确定。此外先前的研究没有足够的样本量来评估疾病组织学类型的异质性，而超过90％的卵巢癌起源于上皮癌。因此，作者使用了卵巢癌协会联盟的13个中心的病例对照研究的数据，对母乳喂养与按组织学类型分类的上皮性卵巢癌风险之间的关联进行了评估。

2.方法

作者使用卵巢癌协会联盟的13个中心的病例对照研究的数据，所有数据都是从1989年11月至2009年12月收集的。研究变量包括：每次生产母乳喂养史的详细信息，包括曾经母乳喂养（是/否），母乳喂养持续时间（月）和每次生产时年龄。其他相关变量包括诊断时的年龄，参与者的出生年代，种族，受过的教育，使用OC的总时长，产次，子宫内膜异位的病史，输卵管结扎，绝经状态，体重指数，并记录卵巢癌的家族史。作者使用了非条件logistic回归分析来估计每个中心的母乳喂养和卵巢癌风险之间的关联的优势比（OR）和95％（置信区间）CI。同时对浸润性癌，交界性肿瘤进行了随机效应meta分析，用似然比检验（likelihood ratio）评估研究地点之间关联的异质性。因为没有观察到明显的异质性，所以最后使用的针对研究地点调整的汇总数据集。作者进行了多类逻辑回归（polytomous logistic regression）分析，以评估母乳喂养与浸润性(低度浆液性、高度浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞性、其他)和交界性(浆液性、粘液性)组织类型的癌症风险之间的关联，用似然比检验（likelihood ratio）评估不同组织类型与这关联的差异。由于产次和母乳喂养高度相关，作者创建了变量来评估产次和母乳喂养的每种可能组合（例如，1名活产婴儿无母乳喂养，1名活产婴儿有母乳喂养），以评估母乳喂养与结局的独立性。同时还使用了分层分析（stratified analyses），按年龄（≤50岁，> 50岁），成年后的体重指数（<25、25至<30，≥30），子宫内膜异位病史，卵巢癌家族史以及种族/种族进行了分层。为了评估相互作用创建了涉及母乳喂养和潜在影响因子的交叉项，并计算了比较有和没有相互作用项的模型的似然比统计数据。再使用Wald检验在有过母乳喂养的女性中，通过连续变量（母乳喂养的月数，母乳喂养的次数，第一次和最后一次母乳喂养的年龄，自上次母乳喂养以来的时间）来检验趋势。此外，使用了残差进行了敏感性分析，以检查母乳喂养模式与产次的关联。从线性回归模型中计算出残差，其中产次为独立变量，母乳喂养次数/母乳喂养总持续时间为应变量。接下来，将母乳喂养残次或总母乳喂养持续时间分组为五分位数，并在多变量模型中用作关注的暴露量。为了解决由产次引起的潜在的混淆，作者将分析限制在刚好曾生产两胎的妇女中，并检查了母乳喂养2胎与1胎是否存在差异风险，并调整了母乳喂养的总持续时间。

在检查初次和最后一次母乳喂养的年龄与卵巢癌风险之间的相关性时，分别对总母乳喂养时间和首次或最后一次生产的年龄进行了调整。通过同时在模型中纳入两个变量，检查了初次和最后一次母乳喂养的年龄是否与风险独立相关。在检查自上次母乳喂养以来的时间与卵巢癌风险之间的相关性时，还对最后一次生产的年龄进行了调整。

3.结果

分析中总共纳入了9973名卵巢癌女性和对照组13843。     

表1

图

经过多变量调整后，与从未母乳喂养相比，曾经母乳喂养与侵袭性肿瘤（OR，0.76；95％CI，0.71-0.80）和交界性肿瘤（OR，0.72；95％CI，0.64-0.81）的风险呈负相关（表格1）。这种和侵袭性肿瘤和交界性肿瘤之间的负相关在13个中心并没有观察到明显差别（图）。在浸润性肿瘤中，高级别浆液性（OR，0.75；95％CI，0.70-0.81），子宫内膜样癌（OR，0.73；95％CI，0.64-0.84）和透明细胞肿瘤（ OR：0.78；95％CI，0.64-0.96）的相关性具有统计学意义。还观察到低度浆液性肿瘤有相似但无统计学意义的相关性，而粘液性肿瘤无明显的负相关性。对于交界性肿瘤，粘液性（OR，0.68；95％CI，0.57-0.82）和浆液性肿瘤（OR，0.77；95％CI，0.66-0.89）均存在统计学上显著的负相关。

在过去的5项关于纯母乳喂养的研究中，可以观察到与从未母乳喂养的女性相比较，纯母乳喂养至少3个月的妇女（OR，0.81；95％CI，0.72-0.92）和非纯母乳喂养3个月的妇女（OR，0.70; 95％CI，0.62-0.79），与卵巢癌风险呈相似的负相关。

表2

与从未进行过母乳喂养的妇女相比，平均母乳喂养时间越长，与浸润性卵巢癌风险呈明显负相关，平均母乳喂养时间越长，浸润性卵巢癌降低风险越明显（表2）。平均母乳喂养时间少于3个月的风险降低18％（OR，0.82；95％CI，0.76-0.88），而平均母乳喂养时间超过12个月的风险降低34％（OR为0.66；95％CI，0.58-0.75；趋势P = 0.001）。在仅限于高度浆液性肿瘤的分析中（表2）也观察到类似的关联。按产次（1、2和≥3个活产）对平均母乳喂养持续时间进行了分层，得到了类似的结果（表2）。

在初产妇中，与从未母乳喂养相比，母乳喂养可使浸润性卵巢癌的风险降低14％（OR，0.86；95％CI，0.75-0.99），而高级别浆液性肿瘤的风险降低16％（OR，0.84；95％CI， 0.71-0.99）。对于多产妇女，所有浸润性和高度浆液性肿瘤均观察到相似的负相关性。

另外，首次哺乳的年龄和最后一次哺乳的年龄越大，浸润性卵巢癌风险降低越明显。

在分层分析中，没有观察到年龄，成年后的体重指数，子宫内膜异位病史和卵巢癌家族史的显著统计学意义。

4.总结

据悉，这是迄今为止规模最大的关于母乳喂养和卵巢癌风险的研究，包括13项研究中的9973名已分娩的卵巢癌患者。母乳喂养史使浸润性癌症的风险降低24％和交界性肿瘤的风险降低28％。此外，平均母乳喂养时长与卵巢癌风险成负相关，每胎母乳喂养少于3个月的妇女风险降低18％，每胎母乳喂养12个月或更长的妇女风险降低34％，即使是很短的母乳喂养时间也是有益的。与纯母乳喂养相比，非纯母乳喂养的风险显著差异。母乳喂养和卵巢癌风险之间的关联随着第一次和最后一次母乳喂养的年龄越长而增强，与先前的报道一致。母乳喂养能降低罹患高级别浆液性癌症的风险，尽管这个结果与先前的一些研究不一致，但之前的研究大多数并未将低级别浆液性肿瘤与高级别浆液性肿瘤区分开，高级别浆液性肿瘤被认为具有不同的病因学途径。与卵巢癌总体相似，我们观察到，在平均每次母乳喂养时间仅为3个月的情况下，发生高级别浆液性肿瘤的风险较低，而随着母乳喂养时间的延长、第一次和最后一次母乳喂养的年龄变大以及最近(<10年)母乳喂养的情况下，发生高级别浆液性肿瘤的风险则更低。

母乳喂养可以降低卵巢癌风险的生物学机制尚不清楚。到目前为止，主要的假设是，哺乳期间的排卵抑制可抑制上皮细胞分裂和增殖，从而减少了启动或促进致癌的机会。在产后最初几个月免疫功能和肿瘤监测机制仍然受到抑制时，这一点可能尤其重要。然而，我们观察到母乳喂养时间越长，二者之间的负相关越强，这表明不排卵并不能完全解释这种关联。多项证据表明，母乳喂养还可能与炎症、免疫或代谢途径的长期调节有关，这些途径可能会影响卵巢癌的风险。

本研究的重要优势包括关于母乳喂养模式的详细数据，包括关于每个母乳喂养期持续时间和时间的信息。纳入了大量患有卵巢癌的妇女，并从地理多样性和人口、生殖和生活方式变量的广泛数据的现有研究中进行对照。大样本使研究者能够详细检查母乳喂养模式，并特别评估高级别浆液性肿瘤，最常见和最致命的组织类型。 

此研究也有一些局限性，包括根据疾病状况对母乳喂养信息报告差异的可能性，这可能会影响结果偏倚。尽管对潜在的混杂因素进行了调整，但未经测量的混杂因素可能会持续存在。最后，研究对象主要是白人女性，无法充分评估黑人女性、亚洲女性以及少数种族群体中母乳喂养模式的细节。母乳喂养和卵巢癌之间的关系需要在其他种族的大量人口中进行调查。    

总之，母乳喂养与总体卵巢癌风险(以及最致命的亚型高级别恶性肿瘤)的显著降低有关。世界卫生组织建议纯母乳喂养至少6个月，并继续以辅食喂养母乳2年以上。本研究结果支持了这些建议，同时指出，少于3个月的母乳喂养仍然能够显著地减少卵巢癌风险。