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1.背景

PARP抑制剂单药治疗卵巢癌，特别是携带胚系或体细胞BRCA突变的卵巢癌，给患者带来显著生存获益。为进一步提高抗肿瘤疗效，并且克服PARP抑制剂原发性和获得性耐药，PARP抑制剂联合治疗正处于积极探索阶段。

近年来不断涌现PARP抑制剂联合化疗、抗血管生成药物、免疫治疗、PI3K抑制剂、其它DNA损伤修复基因抑制剂等多种联合疗法。

目前已有四种PARP抑制剂获得FDA批准用于卵巢癌或乳腺癌的治疗（表1）。

表1. FDA批准的PARP抑制剂单药治疗适应症。

2.预测PARP抑制剂单药治疗疗效

PARP抑制剂通过抑制PARP催化活性和PARP捕获来拮抗PARP功能。

PARP捕获能力从强到弱依次为：Talazoparib>尼拉帕利>奥拉帕利>Rucaparib> Veliparib。这些差异有助于在选择联合治疗策略时考虑毒副反应和增强治疗协同作用。

对含铂化疗的反应、BRCA/HRD状态、既往治疗线数都会影响PARP抑制剂单药治疗卵巢癌的疗效（表2）。

表2. 影响卵巢癌患者对PARP抑制剂单药治疗反应率的因素。

3.PARP抑制剂联合化疗

化疗药物联合PARP抑制剂可协同抑制PARP催化活性，增强PARP捕获和增加DNA双链断裂形成。

PARP抑制剂联合铂类、拓扑异构酶抑制剂、DNA烷基化药物的治疗策略正在探索中（表3）。

多项临床研究显示，PARP抑制剂联合化疗的药物剂量受到重叠毒性，特别是骨髓抑制的限制。

表3. PARP抑制剂联合化疗的临床试验。

4.PARP抑制剂联合抗血管生成药物

临床前研究显示，抗血管生成药物引起的肿瘤微环境缺氧与HR修复之间存在相关性。

缺氧可引起BRCA1和RAD51C表达降低，导致HR修复障碍。

抑制VEGFR3也可引起BRCA1/2表达降低。

因此干扰肿瘤血供和阻断VEGF信号通路，可以诱导HRD状态，促进对PARP抑制剂的反应。表4总结了PARP抑制剂联合抗血管生成药物的临床试验。

表4. PARP抑制剂联合抗血管生成药物的临床试验。

5.PARP抑制剂联合免疫治疗

免疫检查点抑制剂单药治疗复发卵巢癌的有效率在8~15%。

PARP抑制剂通过干扰HR修复，增加肿瘤新抗原产生和刺激肿瘤免疫微环境，与免疫检查点抑制剂产生协同作用。PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的临床试验见表5。

表5. PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的临床试验。

6.三药联合

将免疫治疗和贝伐珠单抗加入PARP抑制剂治疗中已证明其耐受性，并且具有可管理的副反应。

如果这些联合治疗研究取得阳性结果，很可能对卵巢癌的治疗策略产生巨大影响，并为初治和复发卵巢癌患者提供更多的治疗选择。

7.PARP抑制剂联合DNA损伤修复靶点

在HR正常细胞中，PARP抑制剂可与靶向BRCA1/2下游其它HR组件，或靶向其它DNA修复通路如NHEJ的药物联合，发挥抗肿瘤作用。

靶向ATR、ATM、Chk1、Wee1和DNA-PK的DNA修复机制蛋白药物，通过阻断细胞周期检查点激活、促进DNA双链断裂、破坏HR修复等机制，与PARP抑制剂联合应用以提高合成致死能力。

8.其它新兴组合

染色质和表观遗传修饰也可能增强对PARP抑制剂的反应：EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化药物。

MEK抑制剂、HSP90抑制剂、CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂的治疗策略也在探索中。

9.展望

虽然PARP抑制剂单药治疗可以促进HRD+肿瘤患者的反应，但联合化疗或免疫治疗可能获得更高的反应率。

HRD-肿瘤患者可能从PARP抑制剂联合免疫治疗或能引起HRD（如BRCA-ness）的联合治疗中获益。

随着PARP抑制剂应用于初始治疗，克服耐药变得越来越重要，联合治疗可能在预防和逆转耐药方面发挥重要作用。

毒性叠加限制联合化疗的应用，但联合ATR/Chk1抑制剂、免疫治疗和抗血管生成药物安全有效，正逐渐步入临床应用。

了解潜在的协同作用分子机制有助于将正确的组合应用于正确的患者，改善复发性卵巢癌患者的预后。

图1. PARP抑制剂联合治疗策略及关键的诱导协同作用的机制。