研究设计

PRIMA纳入的是新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样III/IV期卵巢癌患者，并且要求III期患者PDS术后存在可见残留病灶（99.6%的Ⅲ期患者为非R0切除）；肿瘤组织经Myriad myChoice HRD检测以确定HRD状态，无论BRCA突变与否，HRD+/HRD-均可以入组。所有患者接受6-9个周期一线铂类化疗达CR/PR后，12周内按照2:1随机分配至尼拉帕利单药维持组或者安慰剂组。SOLO1纳入III-IV期卵巢高级别浆液性或子宫内膜样癌，或原发性腹膜癌或输卵管癌患者，其中患者需要胚系或体细胞BRCA突变；III期患者须尝试行满意细胞减灭术，对残留病灶无限制，含铂化疗达CR/PR后，8周内按按照2:1随机分配至奥拉帕利单药维持组或者安慰剂组。

分层因素方面SOLO1预设首次含铂化疗的最佳反应(CR or PR)，而PRIMA则设置3个分层因素：是否接受新辅助化疗(Yes or No) 、首次含铂化疗的最佳反应(CR or PR)、组织学同源重组检测状态(HRD+ or HRD-/HRnD)。从临床设计看，PRIMA较SOLO1更合理更完善。

患者基线

患者入组方面，两个临床试验也有较大差异。其中SOLO1针对BRCAmut患者，而PRIMA则纳入整体人群。当我们将PRIMA实验中的BRCAmut单独考虑时，发现PRIMA中的患者大多是高复发风险：PRIMA纳入更多的Ⅳ期患者、SOLO1中有44%患者R0切除、PRIMA中NACT比例更高。

研究结果

PRIMA的研究结果将PARPi的一线维持治疗方案的获益人群从BRCAm扩大至All comer人群，对于HRD+患者，尼拉帕利对比安慰剂，疾病进展风险降低57％(HR 0.43; 95％CI，0.31–0.59）。对于总体人群，疾病进展风险降低38％(HR 0.62; 95％CI，0.50–0.76）。而SOLO1的实验中对于BRCAm的患者，奥拉帕利对比安慰剂，疾病进展风险降低70％(HR 0.30; 95％CI，0.23–0.41）。

由于两者研究设计与入组人群基线不同，实验结果无法头对头进行比较，总体看来尼拉帕利较安慰剂组降低60%复发死亡风险，奥拉帕利较安慰剂降低70%复发死亡风险，对于BRCA1/2的患者疗效相当。

专家点评

根据以上的分享，我们知道PRIMA和SOLO1两个研究的研究设计、患者基线、研究结果等均存在差异，无法头对头进行比较。对于卵巢癌患者来说，PARPi获益的绝对因素是Biomarker，而Biomarker包括了BRCA和HRD状态、以及患者是否为PSR。此外在获益的医源因素方面也给了我们其他启发，下面我将就3个医源因素（R0、NACT、ORR）分别从PRIMA和SOLO1两个研究展开探讨：

SOLO1研究的亚组结果显示，含铂化疗后达到CR的患者，奥拉帕利维持治疗组PFS未达到终点，相比安慰剂组15.3个月，显著延长；而含铂化疗后达到PR的患者，奥拉帕利维持治疗组PFS为30.9个月，相比安慰剂组8.43个月，延长22.47个月，这个结果看似含铂化疗后达到CR的患者使用PARPi维持治疗后的获益优于PR的患者。但实际上K-M曲线（风险比例模型）的核心是风险比，因此HR较ΔPFS更能避免选择偏倚，从而客观的反映外生变量的作用，这样看来含铂化疗后达到CR的患者HR 0.34（95％CI，0.24–0.47)劣于含铂化疗后达到PR的患者HR 0.31（95％CI，0.18–0.52)。

那么产生这样的原因是什么呢？其实，大多数CR的患者术后是完全切净的，化疗前后也无靶病灶的出现，这两类亚群包含了至少20%的原发耐药患者；反观PR患者，手术后有残留病灶，初次化疗后靶病灶缩小30%，是一线唯一被确认的铂敏感的亚群，因此，PR患者PARPi一线维持实际是二线或者后线铂敏感复发患者使用PARPi维持治疗的一线化使用。从这个角度来看，PARPi更加适用于高风险高复发的卵巢癌患者。

分析完CR和PR的问题后，我们都知道R0和非R0的获益又是怎样的？很多观点认为非R0<R0。我认为这个得分情况考虑，对于非R0患者，一线化疗后达到CR的患者疗效是优于R0切除的患者；而非R0患者，一线化疗后达到PR后的疗效与R0切除的疗效，目前还有很大争议。

从图上曲线看来，PDS后维持治疗的患者优于IDS后维持治疗的患者。而实际上对于NACT+IDS的患者恰巧是于术前使用含铂化疗方案肿瘤缩小的患者，这部分患者已经证实对于铂类敏感，检视Appendix，其中剔除了NACT无效的患者，因此，这部分接受NACT的患者都是铂类敏感的患者。

最后，我们一起看看PRIMA，PRIMA设计之初的3个分层因素，完美的解答了以上3个问题：PARPi一线维持治疗获益：PR>CR；非R0>R0；IDS>PDS。