2020/1/14 10:00:24
【OC文献精读】贝伐单抗用于卵巢癌患者维持治疗:需要等待BRCA基因检测结果
来源:OC资讯   作者:陈仲波   浏览量:0


本期文献精读我们邀请到了中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)妇瘤科的陈仲波医师,和大家一起分享一篇2019年11月刊登在临床肿瘤学杂志(JCO)上的文章,该文是来自意大利肿瘤研究学组(IRCCS)的4位学者就近期发表的GOG218研究总生存期(OS)数据做的一篇述评。它的题目是:贝伐单抗用于卵巢癌患者维持治疗:需要等待BRCA基因检测结果。



专家简介

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陈仲波 教授

副主任医师

浙江省肿瘤医院/浙江省癌症中心

中华医学会妇科肿瘤分会青年委员

浙江省抗癌协会妇瘤专委会秘书

青年委员会副主任委员

浙江省抗癌协会青年理事

北京医学奖励基金会妇瘤专委会副主任委员

浙江省肿瘤防治联盟妇瘤委员会委员、秘书

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最近在 JCO发表的一篇文章,公布了GOG218的总生存期(OS)数据,尽管贝伐单抗维持治疗延长无进展生存期(PFS)约4个月,但是,不论是贝伐单抗联合化疗还是贝伐单抗联合化疗+贝伐单抗维持治疗与单纯化疗相比,均未改善患者总生存期(OS)。此外,该文的作者还提到胚系或体系的BRCA基因突变状态只是预后因素,并不能作为预测贝伐单抗疗效的指标。


在该研究中,尽管总人群对照组和贝伐单抗维持治疗组的中位OS相似(62.5个月和 62.6个月),但是在BRCA野生型的患者中,维持治疗组的总生存期(OS)改善了3个月,可惜在统计学上没有差异。与这一结果相一致的是维持治疗组无进展生存期(PFS)的延长也只表现在BRCA野生型的患者中(15.7个月VS10.6个月【延长5.1个月】;P<0.0001),而突变患者中维持治疗组相比与对照组的PFS的延长无统计学差异。与之相似的是,在一项评估帕唑帕尼对比安慰剂用于一线维持治疗疗效的3期临床研究AGO-OVAR 16中,使用帕唑帕尼治疗的患者,BRCA野生型的亚组中位PFS延长更显著 (17.7个月vs 14.1个月; P =0.024);而BRCA突变患者PFS延长不明显(30.2 vs 30.3 个月; P =0.41)。


最近有一项2期随机临床研究显示在铂敏感复发卵巢癌患者中,尼拉帕利联合贝伐单抗与尼拉帕利单药相比显著延长患者PFS,(11.9 v 5.5个月; P<.0001)。在BRCA野生型的患者中,PFS改善更显著(11.3 vs4.2个月; P< .0001),而在BRCA突变组PFS改善无统计学差异(14.4 vs 9.0 个月; P<.095),这一结果提示对于BRCA突变的患者可能不需要联合贝伐单抗治疗。


这些发现背后的生物学解释可能与肿瘤微环境有关。事实上,BRCA1在缺氧诱导的血管内皮生长因子(VEGF)的表达中起到了重要的作用,在缺氧环境中,BRCA突变细胞的缺氧诱导因子(HIF-1)生成减少,而在BRCA基因正常或者非缺氧的环境下都不会发生这样的情况。BRCA基因突变的肿瘤多表现为免疫反应性亚型,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)较多,而间质或间充质亚型表达较少的免疫细胞基因和较多的血管生成相关基因。因此,可以推测贝伐珠单抗在BRCA突变的卵巢癌中活性较低。


在这个大背景下,炎症反应扮演着基石的角色。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是目前应用最广泛的全身炎症指标之一,能够评价中性粒细胞依赖性原核炎症与淋巴细胞相关抗肿瘤免疫反应之间的平衡,具有较高的敏感性。在不同的治疗中,包括免疫检查点抑制剂,高的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与低生存率相关。在一项真实世界的回顾性研究中,我们发现在接受贝伐单抗治疗的卵巢癌患者中,中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)≥3分,患者中位PFS和OS均有改善,在最近公布的亚组分析中,我们看到高的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和BRCA野生型状态之间的有关(82%)。此外,高肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)数量和低的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)之间的相关性研究已证实在低免疫反应性肿瘤中,贝伐珠单抗可增加CD8+和CD4+ T细胞数量,减少抑制性细胞因子、肿瘤浸润性T调节细胞和髓源性抑制细胞,最终可以提高适应性免疫。如果在前瞻性试验中得到验证,中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等炎症指标可能成为潜在的预测贝伐单抗疗效的指标。


在该篇文章的结论部分作者提到贝伐单抗治疗并未改善患者总生存期可能和后期组间交叉以及后线治疗选择有关。考虑到这些因素,作者得出结论,没有禁忌症的患者可以在等待BRCA检测结果的时候开始使用贝伐珠单抗治疗,待检测结果有BRCA突变的患者可以使用奥拉帕利维持治疗,而无突变的患者则可以继续使用贝伐单抗维持治疗。


对于这一结论,我们存在一定的疑虑。一是,在疾病进展后如何选择治疗方案存在争议,二是,GOG218的主要终点在研究中期做了修订,由OS修改为PFS。三是,在三个治疗组中,只有维持治疗组患者PFS得到改善,而化疗后停止贝伐单抗治疗亚组PFS与对照组没有区别。因此,在将贝伐单抗用于卵巢癌患者的治疗之前,我们建议等待BRCA检测的结果。


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