00:000:00                音频    

1.研究设计

这项回顾性观察性研究招募了专门从事妇科肿瘤学，血液学，血液学/肿瘤学或妇产科的医师，筛选合格后的医生通过线上系统完成电子病历（EMR）的审核。

2.患者特点

患者年龄≥18岁，诊断为复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌，含铂化疗达CR或PR。在过去的12个月内，所有患者都接受了至少一天的尼拉帕利初始剂量200 mg/天的维持治疗。在开始使用尼拉帕利200 mg/天后，可根据需要改变剂量策略(剂量增加、剂量减少或停药)，以200 mg/天起始治疗并随后进行了剂量调整的患者也有资格入组。患者开始尼拉帕利后至少接受了3个月的随访。

3.样本量

该研究旨在预期的5-6周的招募期间内，由合格的医生收集100-150例合格的病例。随后进行效能分析，本研究纳入153例的样本量可达到95%的检验效能和95% CI (p = 0.05)。

4.观察指标

开始使用尼拉帕利200 mg/天后的前3个月内三个最常见的NOVA研究报告的AEs(恶心、血小板减少和疲劳)的发生率，以及同一时间段内剂量中断、减量和停药的发生率。

5.结果

1）患者基线特征

患者结束含铂化疗后14周之内开始服用尼拉帕利。患者的中位年龄为59岁，中位体重为70公斤，中位化疗线数为2线。III / IV期患者为104例（68％），而6例患者（4％）在服用尼拉帕利之前曾接受过另一种PARP抑制剂。在开始尼拉帕利治疗之前，含铂化疗达CR的患者（n= 89; 58％）多于PR（n= 64; 42％）。从含铂化疗结束到开始使用尼拉帕利200 mg/天的中位时间为33天。见表1。

表1   基线患者特征(尼拉帕利起始剂量200 mg/天)

2）AEs

总体而言，153名初始用尼拉帕利200 mg/天的患者中，有57名(37%)在前3个月内出现了恶心、血小板减少或疲劳中的至少一种。在这57名患者中，有50(88％)发生了1/2级AE(1级：41％；2级：48％)，而7名(12％)发生了3/4级AE(3级：10％；4级:2％)。没有死亡的报道。

表2   三种最常见的不良事件单独发生或合并发生的频率

表2显示了真实世界中前3个月内单独或合并发生的三个最常见的AE的发生率。在尼拉帕利起始剂量200 mg/天的真实世界中，37名患者(24%)出现疲劳，24名患者(16%)出现恶心，21名患者(14%)出现血小板减少。而NOVA研究300mg/天起始剂量的患者发生任何级别的血小板减少率为59.9%，而200mg/天的患者任何级别的血小板减少率为35.4%；疲劳的发生率分别为34.1%和26.0%，恶心的发生率分别为67.8%和26.8%。可见尼拉帕利起始剂量200 mg/天的真实世界中，这三个AE的发生率均低于NOVA研究中300mg/天的AE发生率，也低于NOVA研究中200mg/天的AE发生率，尤其是血小板减少的发生率明显下降。

3）由于AEs引起的剂量调整和治疗中断

导致剂量减少、中断或停用的AE包括血小板减少症(n=14)、疲劳(n=12)、恶心(n=8)、腹泻(n=5)和呕吐(n=4)，但贫血和中性粒细胞减少症并没有导致治疗的中断。表3显示了初始用尼拉帕利200 mg/天的真实世界患者中，所有患者因为任何AE而导致的剂量修改和治疗中断的比例(n=153)以及发生≥1个最常见AE的患者剂量修改和治疗中断的比例(n=57)。真实世界总体人群中，有40名（26％）的患者尼拉帕利从200mg/天（起始剂量）增加到300mg/天；11％的患者需要降低剂量；4％的患者由于AE中断剂量；2％的患者因AE停用尼拉帕利。

表3在接受尼拉帕利200 mg /天（n = 153）的患者中，以及在3种最常见AE中发生≥1种AE的剂量中断、减少和停药的比例（n = 57）

讨论

在NOVA研究中，虽然3/4级血液毒性很常见(血小板减少[34%]、贫血[25%]、中性粒细胞减少[20%])，但这些AE通过剂量调整后得到了有效的控制，降低了终止率（血小板减少导致的终止率3%，中性粒细胞减少导致的终止率2%，贫血导致的终止率1%）。NOVA研究中治疗3个月后，大多数患者达到稳定剂量，接受尼拉帕利200 mg /天或以下剂量的患者的PFS与继续服用300mg/天剂量的患者一致。

最近PRIMA研究报道的尼拉帕利和安慰剂组的AE数据也支持了我们在真实世界的结果。这项研究评估了III/IV期高风险卵巢癌患者一线含铂化疗后接受尼拉帕利维持治疗的剂量修订方案。在方案修改之前，所有患者均接受300mg/天的固定起始剂量。修订的给药方案中，基线体重<77 kg或血小板计数<150,000 /μl的患者起始剂量200mg /天。个体化剂量调整后，≥3级血小板减少症的发生率明显下降，其中≥3级血小板减少症减少约60%(4级血小板减少症减少80%)，≥3级中性粒细胞减少症和贫血减少40%。有症状的不良事件，如恶心、呕吐、疲劳、失眠和高血压也因个体化给药而减少。

在我们的回顾性观察研究中，153名真实世界中复发性卵巢癌患者开始使用200mg/天的常见AE 3/4级发生率 (恶心:2％；血小板减少症:3％；疲劳:3％)大大低于NOVA研究中尼拉帕利起始剂量300mg/天的患者AE的发生率。在开始使用尼拉帕利后3个月内，只有37%的患者经历了≥1种最常见的任何级别AE，包括恶心(16%)、血小板减少(14%)和疲劳(24%)。因此，尼拉帕利起始剂量为200mg/天可改善毒性，减少维持治疗期间的干预，并可能改善生活质量。总体而言，这些数据表明，在真实的临床实践中，采用个体化的剂量方法可能有助于在不影响疗效的情况下降低尼拉帕利维持治疗的毒性。

但真实的临床实践研究仍有一些局限性，比如医生选择的偏倚、参加临床试验的患者和真实世界的患者之间的特征差异等。尽管存在这些局限性，我们提供了临床实践中复发性卵巢癌患者在铂类化疗后以尼拉帕利200mg/天起始治疗的常见AE发生率。这为临床实践中患者使用尼拉帕利提供了个体化的有用的安全性数据。