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1.抗血管生成药物

GOG 218是一项三臂、安慰剂对照的优效性试验，贝伐维持治疗组与标准化疗组的中位PFS分别为10.3个月和14.1个月，HR=0.72（95%CI :0.63-0.82，p＜0.001）。进一步对CA125进展的患者进行亚组分析发现，中位的PFS从12.0个月增加到18.0个月， HR=0.65（95%CI:0.55-0.76，P＜0.0001）。总的来说，贝伐单抗耐受性良好，但维持治疗组有22.9%的患者需要进行高血压治疗。

基于该试验的阳性结果，贝伐单抗先后被EMA（欧洲药品管理局）和FDA批准用于III/IV期卵巢癌术后联合化疗及化疗结束后的维持治疗。然而在美国，贝伐单抗并没有被迅速应用于一线。原因很可能在于成本、潜在的副作用和18个月的静脉输液，且PFS获益有限。在中位随访102.9个月后，2019年6月JCO公布了该研究的总生存OS结果：三组的中位OS分别为41.1个月、40.8个月和43.4个月。贝伐珠单抗同步-维持治疗组并未显示出生存优势。

ICON 7的结果与GOG 218相似，贝伐单抗组使得中位PFS从17.3个月增加到19.0个月， HR=0.81（95%CI：0.70-0.94，P=0.004）。但OS无获益。进一步分析显示，高危亚组应用贝伐后PFS获益更大，中位PFS从10.5个月增加到15.9个月，HR=0.70（95%CI:0.60-0.93，P=0.002）。中位OS从28.8个月增加到36.6个月， HR=0.64（95%CI:0.48-0.85，P=0.002）。高危亚组包括：FIGO III期且减瘤术后残留病灶＞1cm或FIGO IV期患者。

BOOST试验（NCT01462890）将进一步优化贝伐单抗使用的最佳持续时间。该研究共纳入927例III/IV期原发性卵巢癌切除术后患者患者，按1:1随机分为使用贝伐单抗15个月和30个月。主要终点是PFS，次要终点包括客观反应率、OS、生活质量（QOL）和安全性。期待研究结果公布。

2.PARP抑制剂

目前，Niraparib、Olaparib和Rucaparib被批准用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。在一线维持治疗方面，PARP抑制剂也有许多研究的探索。

SOLO-1研究结果在2018年ESMO公布，证明了Olaparib用于BRCA突变的晚期卵巢癌一线维持治疗的有效性。

PRIMA研究比较了Niraparib对比安慰剂维持治疗对初始化疗达CR/PR的患者的疗效（不论BRCA及HRD状态如何），纳入的人群包括III期PDS术后有残余病灶、接受新辅助化疗或无法手术的患者，排除了III期PDS术后达R0的患者。具体研究设计如下：

研究结果在2019年ESMO大会公布。与安慰剂组相比，尼拉帕利维持治疗显著延长同源重组修复缺陷（HRD）人群的PFS（21.9个月 vs 10.4个月），HR= 0.43 (95% CI：0.31–0.59，p<0.001)；在总体人群中仍然取得阳性结果，相比安慰剂组降低38%复发或死亡风险，HR=0.62 (95% CI：0.50–0.76，p<0.001)。尼拉帕利是第一个证实一线含铂化疗后维持治疗，在不同生物标志物亚组中均有明确获益的PARPi。

从理论上讲，PARP抑制剂可以通过抑制肿瘤DNA亚致死损伤修复来增强化疗疗效。Veliparib在GOG 3005中将PARPi与含铂化疗联合，并在化疗结束后继续应用Veliparib进行维持治疗，对比标准化疗的生存获益。该研究证实了在BRCA突变患者中的生存获益，但与其他PARPi一线治疗的研究相比，联合化疗增加了毒性反应，并未增加获益。

3.免疫检查点抑制剂

PD-1抑制剂单药在未经筛选的卵巢癌患者中收效甚微。然而，在BRCA突变或其他可使新抗原负荷增加的情况下，应答率可能升高。卵巢癌的确可以表达新抗原，并且对于初始化疗达到完全缓解的患者，免疫治疗或许可以延长无病间期（disease free interval）和OS。尽管微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤占卵巢癌很少的一部分，但基于K药在MSI-H肿瘤中的适应症，K药获批用于MSI-H的卵巢癌。

JAVELIN系列试验探索了Avelumab联合化疗在卵巢癌中的应用。第一个报告结果的是JAVELIN 200，一项随机三臂临床试验。研究共纳入556例铂耐药或铂难治性患者。三组分别为聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）、Avelumab及两药联合。缓解率分别为4.2%、3.7%和13.3%。然而，该试验未达到预设的PFS和OS终点。

JAVELIN 100（NTC02718417）是一项III期国际多中心的试验，探索Avelumab同步或序贯含铂化疗在未经治疗的高级别、非粘液性晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。该研究入组了998例患者，但因期中分析未得出阳性结果于2018年12月提前终止。

4.联合治疗

目前有许多理论和试验证据支持生物制剂的联合可以发挥协同作用，且没有叠加的毒性。

缺氧是抗血管生成药物和PARP抑制剂联合产生协同作用的机制。在缺氧肿瘤组织中，控制同源重组修复的基因表达被抑制。PAOLA-1研究对比了贝伐用于一线维持治疗时，加或不加Olaparib的疗效。研究达到了主要终点，在总体患者中联合组PFS优于贝伐单药组（22.1个月 vs 16.6个月，HR=0.59），而在HRD阴性或状态未知的亚组并未观察到两组的疗效差别（16.9个月 vs 16.0个月，HR=0.92）。

血管生成信号的作用并不局限于血管生长，已有研究证明抗VEGF制剂可增强树突状T细胞的启动、减少调节性T细胞并增强免疫细胞肿瘤浸润。尽管有研究表明免疫抑制巨噬细胞可能通过抗VEGF治疗进入微环境，但贝伐单抗和免疫肿瘤药物的联合也可能具有协同作用。

PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合也可能产生协同。PARP抑制剂可以增加DNA损伤，导致胞浆DNA浓度增加，并激活STING途径，从而增加肿瘤的免疫原性。临床证据也支持这种联合的协同作用：TOPACIO是一项纳入62例晚期铂耐药卵巢癌患者的I/II期临床试验，证实尼拉帕利联合K药的有效率为25%-30%，且与BRCA或HRD状态无关。

5.腹腔热灌注化疗

腹腔内（IP）治疗在3个试验中显示了PFS和OS的优势。然而，由于毒性和新型化疗药物的发展进化，腹腔内化疗并未广泛应用。

GOG 172是2006年发表的里程碑式的腹腔内治疗的研究。腹腔紫杉醇联合顺铂化疗组将PFS从18.3个月（静脉化疗组）延长到23.8个月（HR=0.80，P=0.03）。总生存期从49.7个月增加到65.6个月（HR=0.75，P=0.05）。然而，3-4级恶心和呕吐、肾脏毒性、神经毒性等显著增加。

GOG 252是一项多中心三臂研究，卡铂、紫杉醇静脉治疗vs卡铂腹腔化疗联合紫杉醇静脉治疗vs顺铂+紫杉醇腹腔化疗联合紫杉醇静脉治疗，每组均加入贝伐珠单抗。但GOG 252未能达到改善PFS的主要终点，三组PFS分别为26.8个月，28.7个月和27.8个月。且腹腔组≥3级感染的发生率高于静脉组（17% vs 11.5%，p=0.008）。

一项145例患者的随机试验显示，接受新辅助化疗、间歇肿瘤细胞减灭术和术中HIPEC治疗的患者相比标准治疗组具有生存获益，；两组平均无复发生存期分别为14.2个月和10.7个月。HIPEC组的OS也从33.9个月提高到45.7个月。

然而，腹腔内治疗观察到PFS的改善与初始化疗中加入贝伐单抗的获益相似。HIPEC在卵巢癌初始治疗中的作用仍不明朗。一些III期临床试验正在进行中，可能有助于确定HIPEC的最佳获益人群。

正在进行的HIPEC治疗原发性卵巢癌的试验

专家点评

基于GOG 218研究，贝伐单抗获批用于III-IV期存在高危因素的卵巢癌患者的一线维持治疗，但临床获益较为有限。SOLO-1研究证实了奥拉帕利在BRCA突变患者一线维持治疗的有效性，PRIMA研究中尼拉帕利再次证明PARPi在BRCA突变患者一线维持治疗的有效性，并进一步将维持治疗的获益扩大到HRD阳性甚至All-comer人群。

目前很难预测在一线治疗方案中加入免疫治疗的益处，这些药物在卵巢癌中的总有效率并不高。然而，免疫治疗获益的患者有可能产生长期的应答。哪些患者可能对免疫治疗有效？包括BRCA突变、HRD或其他高突变负荷或肿瘤免疫原性增加的情况下，联合用药可能具有协同作用。

正在进行的卵巢癌试验无疑带来巨大的希望，我们热切期待这些研究的结果。这些研究结果有望改变未来卵巢癌一线治疗的格局。