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1.BRCA突变对不同肿瘤发生的作用是否相同？

研究人员确定了38种癌症类型共计 462 例致病性或可能致病性胚系和体系BRCA1 / 2 突变的患者。

在这些患者中，有 53％患有四种典型的BRCA1 / 2相关的恶性肿瘤：乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌或胰腺癌。在这四种恶性肿瘤中，BRCA1 或 BRCA2 的 双等位基因失活比其他 BRCA1 / 2 突变的癌症类型高出两倍（61％比 28％）。

而在肿瘤组织中，致病性的体系缺失或可能的致病性的胚系BRCA1/2等位基因缺失表明BRCA1/2通路障碍对肿瘤的发生可有可无。仅5%的典型BRCA1/2突变发生了相关恶性肿瘤，而其他恶性肿瘤患者（包括20%的肺癌患者）约11%。

这些观察证实了BRCA1／2突变对肿瘤发生的依赖性在肿瘤谱系之间是不同的，因此，BRCA1／2突变可能不是选择PARP抑制剂治疗的理想的泛癌（pan-cancer）标记物。

2.BRCA、HR、PARPi之间的关系？

BRCA1和BRCA2在DNA双链断裂的高保真同源重组（HR）修复和复制交叉中都起着关键作用。HR修复是抵御最常见的内源性DNA损伤、DNA碱基改变和单链断裂的第二道防线,而防御这些病变的第一道防线是PARP。

然而，BRCA1/2突变并不意味着100% HRD。尽管是BRCA1/2野生型，但仍有可能使许多肿瘤细胞具有HRD。HRD可以用多种方法来测量，包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）、大片段迁移（LST）等HRD基因组“疤痕”的证据，均用于生成HRD评分。

3.PARPi在BRCA野生型，HRD（+）是否有效?

研究人员发现高HRD评分的BRCA野生型肿瘤主要是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。PARP抑制剂的治疗益处也有显著差异，其在卵巢癌患者中的疗效最好，这可能归因于HRD评分高于其他癌症。此外，PRIMA和NOVA等III期试验的结果表明，BRCA野生型但HRD（+）卵巢癌的患者可从PARP抑制剂治疗获益的事实。

专家点评

PRIMA和NOVA III期试验结果，不仅看到BRCA突变患者或者HRD患者可以从PARP抑制剂尼拉帕利的维持治疗中获益，同时在HRD（-）患者中也有获益。这可能和尼拉帕利独特的PK/PD相关。或者是否有其他HR缺陷未被检测到？PARP捕获后持续的毒性影响DNA单链的修复？BRCA修复能力超出负荷？肿瘤细胞中需要更高的PARPi浓度？目前还有很多问题仍在探索中。

总之，研究人员的发现解释了仅是BRCA突变作为预测PARP抑制剂反应的标记物是不够的，目前已经确认HRD阳性是PARPi获益的更好的阳性预测指标，但不是很好的阴性预测指标。如何提高PARPi疗效，特别是对于HRD阴性患者来讲，仍是今后的研究探索方向。