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1.方法

1.研究对象

入选标准包括含铂化疗后12个月内复发的上皮性卵巢癌，任意病理类型（浆液性，子宫内膜样，粘液性，透明细胞型，癌肉瘤或混合型）任意级别均可入组。初始铂难治（首次含铂化疗后2个月内复发）患者被排除，细胞毒性治疗线数≤3线。既往接受过贝伐单抗治疗的患者允许入组。既往接受过免疫治疗的患者被排除。

2.研究设计

这是一项单臂2期临床研究，每隔14天给予贝伐单抗10mg/KG，纳武单抗240mg静脉注射。贝伐单抗相关不良反应可通过减量管理（5mg/kg）。纳武单抗不允许减量。治疗直至疾病进展或毒副反应不可控。每8周一次，通过CT或MRI根据REVIST1.1标准对患者进行影像学评估直至确认疾病进展。毒性反应评价依据CTCAE4.0。该研究是一个二阶段研究，最初入组6名患者，如未观察到剂量限制毒性，则增加10例患者，一阶段共纳入16例患者。在这16例患者中有≥3例患者对治疗产生应答，则研究进入第二阶段，再纳入22例患者。

3.研究终点

主要终点是依据RECIST1.1评估的客观缓解率，次要终点包括无进展生存期，安全性数据，肿瘤组织PD-L1表达水平与疗效关系。

2.结果

1.患者基线特征

患者中位年龄是63岁（SD9.1），大多数是高级别浆液性癌。已知胚系BRCA突变31例（81.6%），其中2例确认为有害突变。18例（47.4%）铂耐药，20例（52.6%）铂敏感。铂耐药患者既往治疗线数更多.既往接受过贝伐单抗治疗的比例在铂敏感患者中是65%，铂耐药是66.7%。

2.研究结果

11患者确认有效，客观缓解率28.9%（95%CI, 15.4%-45.9%).铂敏感患者中有8例确认有效，客观缓解率40%（95%CI,19.1%-64.0%），另有1例疗效未确认。铂耐药患者中有3例确认有效，客观缓解率16.7%（95%CI, 3.6%-41.4%)。其中2例是原发铂耐药，1例是继发铂耐药。另有6例铂敏感(30.0%)， 3例铂耐药患者(16.7%)病情稳定长达24周。共有27例（71.1%）患者肿瘤负荷减轻。在产生应答的患者中，中位应答持续时间是6个月。其中铂敏感是5.6个月，铂耐药是12.3个月。总的临床获益率是55.3%（缓解+疾病稳定持续24周），其中铂敏感是75%，铂耐药是33.3%。7例患者接受治疗后病情进展，治疗后进展的中位时间为3.1个月(0.7-＞5.8个月)。

根据影像学评估的中位无进展生存期是9.4个月，(95% CI, 6.7 mos- NA),其中铂敏感是12.1个月(95%CI, 8.4 个月- NA)，铂耐药是7.7个月(95% CI, 4.7个月- NA)。研究者评估的中位无进展生存期是8.1个月(95% CI, 6.3-14.7个月),其中铂敏感是9.4个月(95%CI, 8.7个月- NA) 铂耐药是5.3个月。(95% CI, 3.9 个月- NA)。

2例透明细胞癌的患者，1例最佳疗效是疾病稳定，治疗14周后疾病进展，终止治疗。另一例达到了部分缓解，目前仍在治疗中。两例患者都是已知胚系BRCA突变，并且都在第一次影像学评估时发现疾病进展。1例患者在进展后继续接受研究药物治疗至数据截止时已有5.8个月，根据irRECIST评估的最佳疗效是疾病稳定。

3.安全性

共有34例(89.5%)患者发生了不良反应， 9例（23.7%）患者发生了3级及以上的不良反应。3例4级不良反应：1例是血清淀粉酶升高（可能与疾病进展有关），2例是血脂升高（可能与纳武单抗治疗有关），血脂升高均无临床表现，没有中断治疗，也没有干预，不良反应自行恢复至1级。没有5级不良反应发生。最常见的不良反应包括乏力(18 [47.4%]), 头痛(11[28.9%])，肌痛(11 [28.9%]),，血淀粉酶升高(11 [28.9%]),肝酶升高(10[26.3%])和高血压(10 [26.3%])，4例肺炎，2例肠炎。

4.PD-L1评估

共有36例患者接受了PD-L1水平的检测(94.7%),另两例患者因样本问题没能成功检测。其中22例肿瘤表达PD-L1(CPS)＜1，14例CPS≥1.在CPS＜1的患者中有10例缓解（确认+未确认），客观缓解率45.5%。CPS＞1的患者中2例缓解，客观缓解率是14.3%。

3.讨论

纳武单抗和贝伐单抗联合治疗复发性卵巢癌是安全可耐受的。全体人群的客观缓解率是28.9%。铂耐药患者缓解率16.7%，中位无进展生存期5.3个月；铂敏感患者缓解率40%，中位无进展生存期是9.4个月。与既往贝伐单抗和免疫抑制剂单药治疗的数据相比，铂敏感患者联合治疗疗效显著的提高。除此之外，在13例既往接受了贝伐单抗治疗的患者中，2例确认缓解，1例未确认缓解，提示在既往使用过贝伐单抗的患者中，联合治疗方案仍可能有效。然而，在铂耐药患者中这种联合方案是否获益仍存在争议。

PD- L1抑制剂德瓦鲁单抗联合西地尼布或奥拉帕尼用于复发或转移性癌症患者（三阴乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫癌）的1期研究显示，接受联合治疗的12例患者，有6例达到了疾病稳定，其中3例是铂敏感性卵巢癌。少数接受过多线治疗的铂耐药患者则疗效有限。最近的NRG肿瘤学研究将纳武单抗和CTLA-4抑制剂伊匹单抗联合用于复发性卵巢癌治疗，结果与本研究相似，客观缓解率为33.3%，中位无进展生存期是9个月，而纳武单抗单药只有2个月。

在本研究中，我们似乎看到了联合治疗的获益，6例患者（20%）在数据截止时已经接受治疗长达12个月。本研究和其他一些相关研究都提示了可验证的预测疗效的生物标记物的重要性。在本研究中，PD-L1阴性的患者疗效更好，这与其他卵巢癌相关研究中观察到的情况相反。KEYNOTE100研究显示PD-L1表达越高，肿瘤反应率越好，JAVELIN研究显示PD-L1的表达情况与治疗疗效无关。由于样本量太小，该研究的这项结果很难解释。对于PD-L1表达与疗效相关性研究结果的不一致提示可能PD-L1表达并不是很好的预测免疫治疗疗效的指标。同样的，尽管有研究报道BRCA突变能提高肿瘤对免疫治疗的敏感性，其在临床实践中的价值仍是有限的。许多抗血管生成药的生物标志物，如血浆蛋白水平、循环内皮细胞和肿瘤微血管密度，免疫检查点抑制剂的生物标记物如肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤突变负荷等都已经被报道，但是其可靠性仍有待验证。本研究中获得的样本也正在进行相关的研究。

尽管联合治疗在铂敏感患者中取得了很好的疗效，但是仍不清楚这一结果是否与贝伐单抗在铂敏感患者中疗效更好有关。据我们所知，目前尚没有比较贝伐单抗在铂敏感和铂耐药患者中疗效的研究。然而，既往有研究显示铂敏感患者对贝伐单抗的应答率可能更高。KEYNOTE100的亚组分析中，并没有显示出这两组人群疗效有显著地差异。本研究中PD-L1表达升高的肿瘤患者在铂敏感人群中所占比例较低，因此PD-L1表达水平达不能作为解释联合治疗对铂敏感患者更有效的依据。

既往研究已证实，化疗后使用PARP抑制剂或化疗联合贝伐单抗治疗均能提高肿瘤应答率，延长患者无进展生存期。纳武单抗联合贝伐单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌的疗效与之相较并没有显著的差异。尽管如此，抗血管生成药物和免疫抑制剂联合治疗的方案仍有继续探索的价值。联合化疗或其他药物的研究都在进行中。ATALANTE是一项比较化疗联合贝伐单抗，化疗联合阿特珠单抗以及贝伐单抗单药在铂敏感复发卵巢癌中的疗效的研究。而IMagyn050是这几种方案在新诊断卵巢癌中的疗效比较研究。另有一项2期临床研究评估德瓦鲁单抗联合西地尼布在复发性卵巢癌中的活性。

对于铂耐药的患者，可能需要尝试除抗血管生成+免疫抑制剂以外的联合治疗方案。目前有潜力的联合方案包括了PARP抑制剂联合免疫抑制剂，以及PARP抑制剂，免疫抑制剂和抗血管生成药物的三联方案。最近的一项研究显示在铂耐药复发卵巢癌中，贝伐单抗，帕博利珠单抗和口服环磷酰胺联合治疗方案有效率达到40%。这表明，通过环磷酰胺的免疫调节作用进一步改变肿瘤微环境可能会显著增强铂耐药患者对免疫抑制剂的敏感性。

4.局限性

本研究的局限性包括相对较小的样本量，且包含了铂敏感和铂耐药两类患者。由于是单臂研究，没有单药对照组来证实与单药相比，联合方案是否显著增加疗效。

5.结论

这项研究的结果显示纳武单抗联合贝伐单抗治疗卵巢癌是安全可耐受的。尽管全体人群的缓解率仅28.9%，亚组分析显示铂敏感患者的有效率更高，而在铂耐药的患者中，可能仍需要探索更好的联合治疗方案。