二次肿瘤细胞减灭术已被广泛应用于对铂类药物敏感的复发性上皮性卵巢癌患者；但在铂敏感复发患者中进行二次减瘤术，主要基于大量单中心和多中心回顾性综述和荟萃分析的结果。这些结果显示：手术达到R0切除以及对铂类药物敏感的患者，可以从二次肿瘤肿瘤细胞减灭术中取得最大获益。因此对之前通过化疗达到完全缓解后，无治疗间期≥6个月的患者，目前NCCN指南将二次肿瘤肿瘤细胞减灭术列为可选治疗方案。
这些证据的一个明显局限性是患者选择存在偏倚，在不开展随机临床试验的情况下，患者选择偏倚难以控制。此外，在铂敏感复发卵巢癌患者中，已证实贝伐珠单抗和PARP抑制剂的PFS获益，在这种情况下，阐明二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌治疗中的作用具有重要意义。
GOG-0213是一项前瞻性、随机、多中心的III期临床试验，旨在评估二次肿瘤细胞减灭术是否可延长适合手术的铂敏感复发卵巢癌患者的OS。该研究结果近日发表在新英格兰医学杂志上。
崔恒 教授
主任医师
北京大学人民医院妇科肿瘤中心主任
中华医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
妇产科学分会妇科内镜学组成员
中国老年学和老年医学妇科委员会副主任委员
中国医药生物技术协会理事
卫生部合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员
《中国妇产科临床杂志》副主编，《现代妇产科进展》《实用妇产科杂志》常务编委。《中华妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》杂志的编委。《中国医学论坛报》特约主任编委（妇科肿瘤）
00:000:00 音频 1.研究方法
入组患者：既往接受过一种治疗方案，无铂间期≥6个月并且研究者确定肿瘤可切除至R0的复发性卵巢癌患者。
治疗方案：随机分为2组，分别接受二次肿瘤细胞减灭术＋铂类化疗或接受单独铂类化疗。辅助化疗方案（紫杉醇-卡铂或吉西他滨-卡铂）和贝伐珠单抗的应用由研究者决定。
研究终点：主要终点为总生存期OS，次要终点为无进展生存期PFS。
图1.GOG-0213研究设计。
2.研究结果
485例患者被随机分组，其中240例被分配至二次肿瘤细胞减灭术＋后续化疗组，245例被分配至单独化疗组。中位随访时间为48.1个月。分配至手术组并实际接受手术的患者中，67%达到R0切除。所有患者中有84%接受了铂类化疗＋贝伐珠单抗治疗，以及后续贝伐珠单抗维持治疗，并且此类患者在两组之间均衡分布。
1. 患者基线和治疗特征
表1.手术组和非手术组患者特征
2. 主要终点：与非手术组相比，手术组未延长OS
手术组和非手术组的mOS分别为50.6个月和64.7个月,死亡的校正风险比HR为1.29 (P=0.08)。在手术组和非手术组中，3年生存率分别为67%和74%。
图2.手术组和非手术组的总生存曲线。
3. 次要终点：与非手术组相比，手术组未延长PFS
手术组和非手术组的mPFS分别为18.9个月和16.2个月，疾病进展或死亡的校正风险比HR为0.82。在手术组和非手术组中，3年无进展生存率分别为29%和20%。
图3.手术组和非手术组的无进展生存曲线。
4. 患者报告结局：手术组术后生活质量显著降低，但康复后两组的生活质量无显著差异
手术组术后生活质量和躯体功能立即显著下降，手术相关症状增多。然而，两组在评估时间点无显著差异，表明手术组和非手术组的患者报告结局总体上无差异。
5. 探索性分析：R0切除与较长的OS和PFS相关
在手术人群（239例患者）中，150例达到R0切除，89例未完全切除。与未完全切除患者相比，R0切除患者有较长的OS（HR 0.61；mOS，56.0个月vs 37.8个月）和较长的PFS（HR 0.51；mPFS，22.4个月vs 13.1个月）。
图4.手术组R0和非R0切除患者的总生存曲线。
图5.手术组R0和非R0切除患者的无进展生存曲线。
但是，将R0切除患者与整个非手术组患者进行比较时仅显示PFS获益（HR 0.62；mPFS，22.4个月vs 16.2个月），而OS无获益（HR 1.03；mOS，56.0个月vs 64.7个月）。
3.讨论
GOG-0213研究结果显示，在铂敏感复发卵巢癌患者中，与单纯化疗相比，接受二次肿瘤细胞减灭术＋后续化疗并未延长患者OS。尽管手术组的mPFS在数值上超过非手术组，但风险比表明，手术＋化疗并未优于单独化疗。虽然接受手术的患者似乎可以从R0切除中受益，但与单独化疗相比，手术并未给R0切除患者带来OS获益。
对于这些研究发现，需考虑以下三个方面的影响：
1. 在本试验中，超过一半患者的复发部位数量≤2（补充材料），这反映出研究者意图达到肉眼完全切除。此外，患者对铂类药物很敏感，中位无铂间期为20.4个月。这两个因素的效应可能减小了手术产生的独立效应。
2. 本试验之前获得的化疗结果表明，贝伐珠单抗辅助治疗和维持治疗在PFS和OS方面有获益。在未接受贝伐珠单抗治疗的患者中，手术组的OS并未优于非手术组（补充材料），但目前尚不明确化疗阶段未接受贝伐珠单抗治疗的患者在后续各线治疗中接受贝伐珠单抗治疗的可能性是否较小，这一不平衡可能影响远期结局。此外，选择的高效化疗可能掩盖了手术的增量获益。
3. 整个试验队列的mOS接近设计试验时所提出的预期值3倍。其确切原因不明，但很可能与临床护理水平的提高和更有效疗法的出现相关，尤其是在经过选择的人群中（如将PARP抑制剂用于携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤患者）。
专家点评
1.卵巢癌复发时常发生广泛的盆、腹腔内的转移，通过手术将病灶全部清除对手术医生提出了极高的要求，完全的二次手术（R0）很难做到，而未达到完全切除（R1/R2）的手术对卵巢癌治疗不利。从经验性治疗的探索中逐渐发现，并非所有复发卵巢癌患者均适合接受二次细胞减灭术的治疗，因此，需要有效的评分系统筛选适合手术的患者。目前国际上已有的较为系统和成熟的评分系统有2个，一为德国妇科肿瘤协作组提出的AGO评分系统，另一为复旦大学附属中山医院臧荣余教授团队提出的iMODEL SCR风险评分系统。
2.目前至少有3项正在进行中的比较手术＋化疗与单独化疗疗效的III期临床试验，分别为：DESKTOPⅢ（NCT01166737），SOCceR（在Netherlands Trial Register注册号为NL3137），SOC 1（NCT01611766）。各项试验的患者选择标准和辅助治疗不同。
3. DESKTOP III是由德国妇科肿瘤协作组发起的III期临床试验，目前已完成患者入组。其研究设计与GOG-0213试验相似，主要终点为OS。DESKTOP III试验纳入的患者除了满足无铂间期≥6个月外，还要求AGO评分阳性（PS ECOG 0分，腹水<500ml，初次减瘤术达到R0切除）。DESKTOP Ⅲ试验中68%的患者达到R0切除，这与GOG-0213试验中的67%相似，中期分析结果表明手术延长了患者的PFS，OS数据尚未成熟。
4.虽然GOG-0213的研究结果未显示二次肿瘤细胞减灭术在铂敏感复发卵巢癌患者中的生存获益，但需要理性看待这一研究结果，不能一概否认手术的地位。外科手术临床试验存在一定的局限性：①手术医生的手术经验和技能存在差异；②不同研究入组时间长短存在差异；③新的治疗手段以及人种差异对患者结局也会产生一定影响。DESKTOP Ⅲ试验和其他试验的成熟数据将影响手术在铂敏感复发卵巢癌患者中的价值争论，我们期待最终结果出炉。
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