00:000:00                音频    

1.背景

卵巢癌的中位诊断年龄为63岁，其中约1/3的患者诊断时年龄≥70岁。既往研究显示年龄，其他相关因素如FIGO分期，伴随疾病以及不满意的肿瘤细胞减灭术是卵巢癌患者生存的独立预后因素。另一方面，PAPR抑制剂正在改变卵巢癌的治疗模式。对于老年人群而言，PARP抑制剂做为维持治疗药物疗效如何？是否带来新的不良反应？这篇NOVA研究回顾性分析尝试回答以上问题。

首先我们回顾一下NOVA研究的主要结果。NOVA研究入组复发性高级别浆液性卵巢癌，输卵管癌，或腹膜癌, 且接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者，2：1随机分为gBRCAmut和non-gBRCAmut组，并对无gBRCA突变组进行了HRD生物学标记物的探索，研究中尼拉帕利的起始剂量均为300mg。主要研究结果显示不论gBRCA突变与否，尼拉帕利均有效延长铂敏感复发人群PFS。根据NOVA研究，尼拉帕利第一个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌维持治疗。

2.患者基线

NOVA研究的553例患者中,95例(17%)的患者≥70岁，尼拉帕利老年人群亚组的中位年龄为74岁，对照组为72岁，年龄相当。从基线数据来看，相比＜70岁人群，老年人群倒数第二次含铂化疗后无铂间期更短，入组前最后一次含铂化疗后PR比例更高。

3.疗效

按照NOVA研究分组，进一步根据gBRCA突变状态分析老年人群的维持治疗获益。

(1)在gBRCA突变的老年人群中，14人接受了尼拉帕利维持治疗，中位PFS还未达到，安慰剂组的中位PFS为3.7月，HR=0.09。在＜70岁人群，中位PFS为15.5 vs 5.8个月，HR=0.3。伴胚系BRCA突变的老年人群接受尼拉帕利维持治疗疾病进展风险降低91%。

(2)在Non-gBRCAmut的老年人群中，尼拉帕利中位PFS 11.3月，安慰剂组的中位PFS为3.8月，HR=0.35。在＜70岁人群，中位PFS为7.5 vs 3.9个月，HR=0.47。无gBRCA突变的老年人群接受尼拉帕利的维持治疗后疾病进展风险降低65%。

以上数据提示，尼拉帕利维持治疗并不受患者年龄的限制。从中位PFS绝对值来看，老年人群表现出更大的获益趋势，或许因为患者年龄越大，TP53通路突变越多，从而对PARP抑制剂更敏感。但考虑到有限的病例数，这种解释仍然要谨慎。铂敏感复发的老年人群接受化疗的耐受性相对差，可以通过PARP抑制剂维持治疗拉长患者无铂间期，对于老年患者来讲无疑是有益的。

4.安全性

维持治疗是一个长期的过程，需要考虑到疗效与安全性的平衡。NOVA研究中，不良反应主要发生在治疗的前三个月，通过剂量调整后副反应可耐受可控。那么其中老年人群的副反应如何呢？

从表格2可以看到，任意严重治疗中出现的不良事件（TEAEs）或≥3级TEAE在不同年龄组发生率相似，没有5级不良事件发生。因AE减量的比例在各年龄组相似，约69%。老年人群治疗中断的比例稍低，55.7% vs 68.6%；PARP抑制剂3期研究治疗中止的比例均在10-15%左右，本研究中老年人群治疗中止的比例稍高，19.7% vs 13.7%。

图2总结了老年人群的常见TEAE。任意常见TEAE主要包括恶心，血小板事件，疲乏，贫血，便秘和呕吐，这些均是PARP抑制剂的常见不良反应。这些不良反应在不同年龄亚组的发生率是相似的。在血液学副反应方面，≥3级血小板事件在老年人群略高（34.4% vs 33.7%），老年人群≥3级的贫血（13.1% vs 27.8%）和中性粒细胞事件（16.4% vs 20.3%），高血压（6.6% vs 8.5%）发生率稍低。不同年龄患者≥3级疲乏的发生率均为8.2%。

总体老年人群使用尼拉帕利维持治疗，不良反应谱以及任意AE或≥3级AE发生率均和年轻人群类似。

5.患者报告结局

采用卵巢癌治疗功能评定量表(FOSI)和欧洲生命质量量表（EQ-5D-5L）评价患者生活质量，同年轻患者相比，≥70岁人群接受尼拉帕利维持治疗的生活质量是相似的。

专家点评

这篇NOVA回顾性分析显示，尼拉帕利在不同年龄组的疗效相似；不论gBRCA突变与否，老年人群均能从尼拉帕利维持治疗中获益，PFS显著延长。

不良反应的发生率是相似的，并没有因为年龄导致不良反应的增加。这篇亚组分析并没有分析老年人群尼拉帕利剂量调整后的不良反应发生率，但基于NOVA研究的整体数据，大部分的不良反应均集中在治疗的前三个月，通过剂量调整后不良反应包括血小板降低均大幅下降，安全性可控。

年龄并不是选择尼拉帕利维持治疗的障碍。以non-gBRCAmut这部分PARP抑制剂敏感性更差的人群为例，若没有维持治疗，中位PFS仅4个月左右，采用PARP抑制剂维持治疗能延长PFS近3倍。近一年的PFS，可控的安全性和良好的生活质量对于≥70岁老年人群是很有意义的。

既往卵巢癌复发化疗后，患者只能等待，并陷入再次复发的焦虑中。PARP抑制剂的出现改变了铂敏感复发卵巢癌患者的治疗模式。尼拉帕利NOVA研究证明采用PARP抑制剂维持，不论BRCA突变，HRD状态均能获益。在我们的临床实践中，PARP抑制剂做为卵巢癌领域新的靶向药物，仍需要更多真实世界的数据和探讨，为临床提供更多证据，为卵巢癌患者带来更多福音。