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1.研究目的

对使用和未使用促排卵药物的育龄期妇女的卵巢癌发病风险比较的相关研究进行系统性综述。

2.研究类型

非随机研究(队列研究和病例对照研究)

3.研究方法

1.    患者类型

≥18岁至少有一侧卵巢的女性

2.    干预措施类型

克罗米芬，选择性雌激素受体调节剂（SERM），卵泡刺激素（FSH）,纯化FSH，人绒毛膜促性腺激素（HCG），促激素受体激动剂(GnRH-AG)，促激素拮抗剂（GnRH-A），生长激素，黄体酮，来曲唑。对照组包括未接受上述任何生育药物治疗的生育力低下的女性或未接受生育治疗的普通女性。

3.    结果评价类型

主要观察的结局是新发的有组织学证据的原发性卵巢交界性肿瘤，或上皮性、生殖细胞性，基质来源的卵巢恶性肿瘤。

图1.研究的确定和选择

图2.作者对所有纳入研究中每一项偏倚风险的判断

图3.以OR作为卵巢癌风险评估指标的研究的合并分析

4.主要结果汇总

总的来说，我们没有发现令人信服的证据表明促生育药物治疗会增加侵袭性卵巢癌的发病风险，在BRCA基因突变的女性中也证实了这一点。接受体外受精治疗的亚生育力女性患交界性卵巢肿瘤的风险可能会增加。由于回顾性研究设计、缺乏对潜在混杂因素的解释以及缺乏关于生育药物治疗的细节，卵巢癌风险增加的研究具有较高的总体偏倚风险。由于样本量较小，因此有很大的置信区间。基于大量病例的更可靠估计的研究没有发现暴露与未暴露妇女之间的差异。

一项研究表明，在接受和未接受后续治疗的不孕症妇女中均可观察到长期服用枸橼酸克罗米芬(12个或12个以上周期)的女性卵巢癌风险更高这一项研究的可信度受到罹患肿瘤例数的限制，总共仅11例患者罹患卵巢肿瘤，其中5例是交界性的，因此造成了很大的选择偏倚。此外，患者中包括两例颗粒细胞瘤。这种组织学类型的侵袭性卵巢癌通常表现为生育和排卵异常，因此肿瘤发生发展可能基于其本身的生物学特性而非使用促排卵药物引起。另有一项研究显示在使用克罗米芬后仍未实现生育的女性罹患卵巢癌风险增加。但是这一结论仅基于13名女性，因此应谨慎的看待。除此之外，这项研究强调了以治疗后的妊娠情况对卵巢癌风险进行分层评估的重要性。

共有3项病例对照研究显示促生育药物的使用增加交界性卵巢肿瘤的发生风险。其中一项研究显示使用促生育药物增加侵袭性和交界性卵巢肿瘤的发生风险。然而，该研究并未提供患者不孕的原因，且36%的患者在随访时已经死亡，这可能造成了较大的选择偏倚。另一项病例对照研究的样本量非常的小，使用促生育药物的患者只有4例。这三项研究中，交界性肿瘤的增加也可能与医疗卫生监督能力的提升和不孕症患者逐渐低龄化有关。队列研究显示不孕症女性交界性卵巢肿瘤风险增加，强调了在接受IVF术后的第一年风险更高。既往有证据显示卵巢刺激可能导致已经存在的高分化肿瘤的生长，为该研究结论提供了理论支持。

一项队列研究表明，接受超过四个周期孕酮治疗的女性罹患交界性卵巢肿瘤的风险增加，然而，其中一部分女性接受黄体酮治疗仅作为IVF治疗的一部分，这可能意味着黄体酮的效果与IVF的效果重叠。除此之外，研究的局限性还在于并未提供黄体酮的具体类型和用药剂量。研究中女性的随访时间很长（平均11.3年），然而随访结束的中位年龄是42.5岁，低于丹麦诊断交界性卵巢肿瘤的峰值年龄（52岁），这也可能对最终结果造成影响。一项队列研究显示在不孕症妇女中，接受促生育治疗的女性发生交界性卵巢肿瘤的风险略高于未治疗的女性。该研究的作者认为这可能是接受不孕症治疗的女性受到更多的医疗监督有关，过去也有其他学者提出过这一假设来解释交界性肿瘤发生风险的轻微增加。

有趣的是，有一项队列研究结果显示，经过1至3个周期的体外受精治疗后，女性卵巢癌的发病率略有上升。该风险在治疗4-6个周期间是相似的，而当治疗超过7个周期后反而有所下降。

一项以BRCA基因突变的女性为研究对象的病例对照研究得出结论，卵巢癌的发病率并没有增加。考虑到该人群一生中罹患卵巢癌的高风险，建议BRCA1突变携带者在35岁时，BRCA2突变携带者在40岁时行预防性双侧输卵管卵巢切除术。这一建议支持在手术前使用促生育药物是安全的。以人群发病率为基础的研究设计更合理，因为是从国家数据库中检索不孕症治疗妇女来进行数据的验证。一个队列研究强调了区分不孕症治疗后患者是否成功妊娠的重要性，因为怀孕可能对于卵巢癌的发生有保护作用。该研究的作者还指出，与多次生产的女性相比，未生育的女性患卵巢癌的风险略有增加。然而，由于总共卵巢癌患者例数较少，该结果并没有统计学差异。由于卵巢癌通常发生在老年，因此短期随访很难得出有统计学意义的结果。既往的研究很少将已育和未育作为分层的因素，该研究小组在同一群女性中进行的另一项分析显示胎次，子宫切除和绝育手术和子宫内膜异位症与交界性卵巢肿瘤的发生均无显著的相关性。

只有一项队列研究在校正了混杂因素后仍显示了卵巢癌发生风险的增加(HR3.9, 95%CI 1.2 -12.6)然而该研究结果的置信区间非常大，这可能是由于与庞大的样本量相比，罹患卵巢癌的患者例数过少。同时，该研究者未提供促生育药物的具体类型、使用剂量和使用周期的明确信息。

5.作者结论

临床意义

根据我们的研究结果，很难就生育治疗的安全性给出明确的建议，但现有的证据表明并不存在明显的临床不良影响。目前的指南建议使用枸橼酸克罗米芬治疗最多6个月(NICE 2013; Nugent 1998). 我们没有发现任何证据表明用枸橼酸克罗米芬治疗不孕症会增加或不会增加卵巢癌的风险。此外，我们没有发现确凿的证据表明，与单纯使用枸橼酸克罗米芬相比，使用其他生育药物的体外受精治疗具有更高的卵巢癌风险。

科研意义

显然需要更多的流行病学研究致力于该方向，同时我们也可以看出既往的研究存在一定的问题。卵巢癌已知的危险因素，发病率低，发病年龄晚，导致进行前瞻性研究时需要更精心的筛选研究对象，并进行大规模长时间的随访。虽然像病例对照研究这样的回顾性研究更有可行性(由于卵巢癌发病率低，只需要较少的参与者就可以达到足够的检验效能)然而在研究的设计上仍存在问题：如何选择合适的对照组，回顾性收集药物接触的信息增加了召回偏倚，由于缺少关于其他危险因素的暴露信息增加了损耗偏倚。

应鼓励生育服务机构之间的合作，以促进数据共享。有关药物类型、剂量和治疗时间的数据可以前瞻性地收集，并与癌症登记处联系起来，后者收集关于卵巢癌发病率的数据。

这将提供不同治疗策略（单药，联合，高低剂量）对卵巢癌风险的影响。应收集关于混杂因素的信息，如胎次、口服避孕药的使用、家族史，以及不孕症病因诊断、药物类型、剂量、用药时间和治疗结果的信息。不同组织学类型的卵巢癌和交界性卵巢癌应分别进行分析，以获得癌症和交界性肿瘤发生率的更可靠的差异。

目前，没有任何促生育药物存在剂量或周期相关性的安全限制。需要确定的一个重要问题是，与联合治疗相比，单纯使用枸橼酸克罗米芬是否更不容易致癌;此外，与IVF周期相关的风险仍有待澄清。