本期文献精读邀请到大连医科大学附属第二医院的蒋葵医生，和各位同道分享的文章是一篇于2019年发表在Gynecologic Oncology 期刊上的文章，BRCA突变的卵巢癌患者增加脑转的风险。
蒋 葵教授
主任医师
大连医科大学附属第二医院肿瘤5科主任
中国医促会 肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委
中国肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会 委员
辽宁省医学会肿瘤学分会委员
辽宁省抗癌协会姑息与康复治疗专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会妇科肿瘤专业委员会常委
辽宁省生命科学老年肿瘤委员会
00:000:00 音频 1.卵巢癌脑转移的特点
据统计，20%的高级浆液性卵巢癌患者携带胚系和体系的BRCA1/2突变，携带这两种基因突变的女性卵巢癌的发生风险在15%到40%之间。这两种BRCA蛋白在DNA损伤修复中起着重要作用， BRCA基因突变导致DNA修复机制失活，增加恶变的机会。据以往的资料报道来看，卵巢癌脑转移的发生率在0.3%到11.5%之间，平均发生率为2.6%。而且发病率一直在增加。虽然BRCA蛋白与脑转移的机制尚不清楚，但证据表明BRCA和DNA修复的损伤可能在卵巢癌转移到脑中的过程中起到作用。
2.BRCA突变患者发生卵巢癌脑转移更容易、更年轻
一项纳入从2011年1月至2018年1月共4515例卵巢癌患者，从真实世界数据中评估卵巢癌患者发生脑转移的风险，并评估BRCA突变是否会增加这种风险。
在4515名患者中，2206名（49%）接受BRCA测试，其中473例（21%）有BRCA突变，1679例（76%）为BRCAwt。共有46名（1%）患者在接受卵巢癌诊断后被诊断为脑转移。
在2152例确定BRCA状态的患者中，BRCA突变的患者（473例中的14例，3%）比无BRCA突变的患者（1679例中的10例，0.6%）更容易发生脑转移。在BRCA状态未知或未测试的患者中，2309名患者中有22名（1%）发生了脑转移，与BRCA突变已知人群中的脑转移率一致（2206名患者中有24名[1%]）。在最初的卵巢癌诊断中，发生脑转移的患者比没有转移的患者年轻（分别为60岁和63.5岁）。
3.BRCA突变患者5年卵巢癌脑转移发生率明显高于非突变患者
在BRCA突变组中，14/473(3%)患者发生脑转移；在无BRCA突变组中，10/1679(0.6%)患者发生脑转移，P＜0.0001。估计有BRCA突变卵巢癌在诊断后5年发生脑转移风险为5.7%，而无BRCA突变患者风险只有1.4%（HR 4.44;95%CI 1.97-10.00），相差达4倍。此外，乳腺癌中约13%-30%的患者会出现脑转移，BRCA突变存在于5-10%的乳腺癌患者，同样发现携带脑转移多见于BRCA基因突变的患者（15% 对照2.5%）。胰腺癌与非小细胞肺癌中同样存在这种现象。
4.确诊为卵巢癌脑转移患者OS仅为7个月
在发生脑转移的患者中，BRCA突变患者从初级诊断到转移诊断的中间时间为27个月，而无BRCA突变患者为35个月。诊断脑转移后的中位生存期为7.16个月（95%可信区间3.48，16.49）
5.BRCA1/2突变在卵巢癌及脑转移中的比例
在473例卵巢癌BRCA突变患者中，211例（45%）有BRCA1突变，151（32%）有BRCA2突变，7（1%）有BRCA1和BRCA2突变。在14例发生脑转移的BRCA突变患者中，6例（43%）有BRCA1突变，5例（36%）有BRCA2突变，1例（7%）有BRCA1和BRCA2突变，2例（14%）有一种基因变异，倾向于多态性BRCA，但没明确说明。
6.讨论与总结
1.卵巢癌患者脑转移的患病率可能被低估，因为在卵巢癌诊断后，头部MRI不是筛查的一部分，因此在最初诊断时，脑转移可能仍然未被发现。目前，任何关于BRCA蛋白参与脑转移的机制解释仍处于推测阶段。
2.在卵巢癌患者的脑转移组织样本中，BRCA1/2与TP53、ATM和CHEK2一样，是最常见的基因改变。这两种BRCA蛋白都在DNA修复中发挥作用，目前还不清楚这是否与卵巢癌转移到大脑有关。
3.研究数据表明，BRCA基因突变的患者发生脑转移的风险是BRCAwt患者的4倍，且BRCA突变患者比BRCAwt患者早8个月发生脑转移。此外，卵巢癌脑转移患者比无转移患者更年轻。在没有中枢神经系统疾病症状的情况下，BRCA突变可能是卵巢癌患者脑转移筛查的重要因素。
4.针对高脑转移风险患者的药物选择之道，预防刻不容缓
5.对于脑转移高风险的患者优选透过BBB能力强的药物，是合理的治疗策略。在临床前研究中发现尼拉帕利能够透过血脑屏障，在脑组织中维持有效的抗肿瘤活性相应的药物浓度。尼拉帕利具有很高的膜通透性，正是由于这一机制，使得药物可以绕过在脑血管中表达强烈的p -糖蛋白外排泵。
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