PARP抑制剂是在抗肿瘤DDR通路上研究最多、最透彻的药物，也是卵巢癌领域的第一个真正意义上的靶向药物，已经成为卵巢癌维持治疗的标准方案。随着PARP抑制剂应用的增多，其不良反应的管理也成为非常重要的临床工作。2019年02月ONCOLOGY杂志发表了由两位美国肿瘤专科临床药师( BCOP )Christine C. Davis和Sarah Caulfield撰写的一篇文章。文中讨论了PARP抑制剂的副作用，以及如何预防和处理患者使用PARP抑制剂过程中出现的恶心、呕吐情况。今天邀请到武汉大学人民医院妇科的李彦博副主任医师来为大家精读这篇文章。
李彦博 教授
副主任医师
医学博士
武汉大学人民医院妇科
湖北省生物工程学会女性盆底学组常委
湖北省预防医学会妇产科疾病预防学会常委
武汉市医师学会妇产科分会副主任委员
中国医促会妇科肿瘤学会委员
00:000:00 音频 1.背景介绍
1. PARP抑制剂机制介绍
多聚(ADP -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是一类口服抗癌药物，它用于患者的遗传胚系突变的BRCA1/2肿瘤抑制基因患者。通过抑制PARP酶，这些药物形成PARP-DNA复合物，导致DNA损伤、凋亡和癌细胞死亡。
2. PARP抑制剂的FDA适应症和不良反应
美国FDA2014年批准了第一个PARP抑制剂，即奥拉帕利；目前FDA批准了4种PARP抑制剂：奥拉帕利、Rucaparib、尼拉帕利和Talazoparib。奥拉帕利有四种适应症：是卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，和人表皮生长因子受体2阴性，化疗后的 BRCA突变的乳腺癌。Rucaparib为卵巢、输卵管和原发性腹膜癌化疗后的3线治疗或者维持治疗。尼拉帕利用于铂敏感卵巢、输卵管和原发性腹膜癌的维持治疗。Talazoparib是治疗局部晚期或者转移性的人表皮生长因子受体2阴性，BRCA突变的乳腺癌。
随着这类药物适应症扩大，使用越来越多，必须重视他们相应的副作用，如贫血、中性粒细胞减少、胃肠道（GI）毒性和疲劳。只有这样，才能减少其对生活质量的影响，降低减量或者治疗中断的可能性，提高患者依从性，帮助他们从治疗中得到最大获益。
2.PARP抑制剂-相关胃肠毒性
NCCN止吐指南根据呕吐的频率对口服抗癌药物的致吐潜力进行了分类。从中可以看出，呕吐发生率：>90%的病人发生，属于高风险；30%-90%，为中度风险，尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利都属于这类；10-30%属于低风险。
3.恶心呕吐的处理
评价化疗期间CINV时，不仅考虑药物的呕吐风险也要考虑病人个体因素，例如女性、年轻、有低量酒精摄入史的人和晕动症者更易发生CINV。对于口服抗癌药中归入中-高度呕吐风险类型，NCCN指南推荐口服5-HT3受体拮抗剂，比如昂丹司琼8-16mg/天，在PARP抑制剂前约30分钟口服。现在批准的4种PARP抑制剂，都可与食物同服，假如空腹服药后，出现呕吐，建议餐后服药减少呕吐发生。奥拉帕利和Rucaparib一天两次服药，呕吐药物也要一天两次；尼拉帕利一天一次，推荐晚上服用，以减少恶心呕吐发生。为了提高依从性，防止治疗中断，建议开始PARP抑制剂治疗时，就开始抗呕吐处理，治疗中监测恶心、呕吐情况，调整镇吐药物方案。
如果一线预防药物5-HT3受体拮抗剂不够理想，可以尝试CINV的替代方案，即改用不同机制的药物。处理偶发严重CINV的患者，建议在当前一线方案中，添加一种不同类别的药物。
NCCN还推荐了奥氮平(olanzapine)、劳拉西泮(lorazepam)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌啶醇(haloperidol)、甲氧氯普胺/胃复安(metoclopramide)、东莨菪碱透皮贴片(scopolamine transdermal patch)、前氯哌嗪/奋乃静(prochlorperazine)或异丙嗪(promethazine)，其他的5-HT3受体拮抗剂(如多乐司琼(dolasetron)或格拉司琼(granisetron))或类固醇(如地塞米松)预防CINV。
在选择这些药物时，应考虑患者和药物的本身特点。例如，奥氮平应从低剂量开始服用，夜间服用，因为它会引起严重的嗜睡。在使用苯二氮卓类药物（如氯硝西泮）时，应考虑年龄，因为这些药物会导致老年患者出现更多并发症。如果病人食欲下降，屈大麻酚可能有用。患者在接受PARP抑制剂治疗时更易发生晕动病，则东莨菪碱贴片可能会有所帮助。格拉司琼也可以作为一个备选方案，如果病人呕吐无法耐受口服药物，可用注射药物。地塞米松应谨慎推荐，因为长期使用类固醇会出现明显的并发症。如果患者在服药后呕吐，不要另外加服。对于那些多种止吐治疗不能改善症状，并影响到生活质量的患者，可能需要PARP抑制剂的剂量：
奥拉帕利起始300mg bid，第一次降至250mg bid，第二次降至200mg bid；
Rucaparib起始600mg bid，降至500mg bid，降至400mg bid，降至300mg bid；
尼拉帕利起始300mg qd，降至200mg qd，降至100mg qd
Talazoparib起始1mg qd，降至0.75mg qd，降至0.5mg qd，降至0.25mg qd
4.PARP抑制剂的其他考虑
在选择PARP抑制剂时，应考虑药物和食物的相互作用。例如，如果使用细胞色素P450 3A4抑制剂，就需要减少奥拉帕利的剂量。在接受奥拉帕利治疗的患者中，应避免使用阿瑞匹坦（Aprepitant）、奈妥吡坦（Netupitant）和福沙吡坦（Fosaprepitant），因为它们也是通过CYP3A4代谢的。患者在服用奥拉帕利时也应避免饮用葡萄柚汁和酸橙。对于服用Talazoparib的患者，当使用p糖蛋白抑制剂时，需要减少剂量。
此外，血清肌酐的轻度升高（1级或2级）可能是由于奥拉帕利和Rucaparib的转运抑制作用， 建议继续治疗，但要排除真正的肾功能不全。转氨酶（AST和ALT）在Rucaparib治疗的前28天内轻微增加。值得注意的是，除非转氨酶超过正常上限的5倍或胆红素超过正常上限的3倍或碱性磷酸酶超过正常上限的2倍，否则不需要停药。最后，应用PARP抑制剂，还要监测的其他胃肠道不良反应包括：便秘、腹泻、腹痛、消化不良、味觉障碍和食欲下降。
5.结论
临床医生应该意识到使用PARP抑制剂存在胃肠道毒性的风险。开始奥拉帕利、Rucaparib和尼拉帕利治疗时，患者应接受预防性的止吐药物，以缓解治疗过程中出现的恶心和呕吐。医生应监测患者的依从性和止吐治疗的有效性，以保证患者生活质量，降低减量和中断治疗的可能性。如果一线治疗不理想或者有用药禁忌，还有几种不同类型的药物可作为备选。每个病人都是不同的，在止吐治疗期间，需要持续的监测和调整，以帮助他们保持依从性和生活质量。
扫二维码
关注OC资讯
OC资讯小助手
为您提供更多帮助
