专家引言 近年来多项临床研究显示，PARP抑制剂用于初治及铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，能显著延长患者无进展生存期，这一结果无疑给卵巢癌患者带来了新的希望。尼拉帕利的III期NOVA研究证实，即使是BRCA野生型的铂敏感复发卵巢癌患者，仍可从尼拉帕利的维持治疗中获益。 那么，除了铂敏感复发患者，铂耐药/难治复发患者是否能从PARP抑制剂的治疗中获益？对于不能耐受含铂化疗累积毒性或过敏反应的患者，除了非含铂化疗外，含PARP抑制剂的治疗方案是否能成为他们新的治疗选择？近来多项研究显示，PARP抑制剂联合抗血管生成药物具有协同的抗肿瘤效应，但因贝伐珠单抗可能引起高血压、肾功能受损及胃肠道穿孔，近1/3患者不能接受贝伐珠单抗的治疗，那么这类卵巢患者是否能从其他的PARP抑制剂联合策略中获益？近年来大热的免疫检查点抑制剂能否给卵巢癌患者带来希望？这些都是学者们一直在思考的问题。 既往的数据显示，对铂耐药/难治复发性卵巢癌患者，非铂单药化疗有效率仅为10~15%，反应持续时间仅为3~4个月；如无BRCA突变，PARP抑制剂的ORR为0-5%；PD-1/L1抑制剂的ORR也不超过10%。 那么，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂用于铂耐药/难治复发卵巢癌患者效果如何？今年6月13日发表于JAMA oncology上的TOPACIO研究结果，将给我们带来一些提示。
刘淑娟教授
主任医师
医学博士
西京医院妇产科副主任，副教授
中华医学会妇科肿瘤分会青年委员
陕西省抗癌协会宫颈癌防治专业委员会主任委员
中国医疗器械行业协会妇产科专委会副主委
全军妇产科专业委员会妇瘤学组委员
陕西省性学会妇瘤专委会副主委
中国优生协会肿瘤生殖分会常委
西安市医学会妇科分会常委
00:000:00 音频 1.研究背景
临床前数据显示，无论BRCA状态或PD-L1表达情况如何，尼拉帕利与抗PD-1联用均可显示出协同抗肿瘤效应。
尼拉帕利具有免疫调节功能，可激活干扰素通路，增加肿瘤内免疫细胞浸润，上调颗粒酶B阳性T细胞；同时，PARP抑制剂还可介导PD-L1表达上调；这些都是联合用药产生协同作用的潜在机制。
2.研究方法
该研究为多中心、开放标签、单臂I/II期临床研究，旨在探索尼拉帕利联合帕博利珠单抗用于晚期或转移三阴乳腺癌或卵巢癌患者的安全性和有效性。（2016.4.15开始收集数据，2018.9.4数据截止，受试者来自于美国34家中心）
经过I期6+6剂量爬坡，确定了推荐II期研究剂量（RP2D, recommended phase 2 dose）为尼拉帕利200mg p.o. QD+帕博利珠单抗 200mg i.v. Day 1 / 21 Day。
II期扩展研究使用上述RP2D，主要终点为研究者评估的客观反应率（根据RECIST1.1，经过确认的CR或PR），次要终点包括反应持续时间（DOR，duration of response）、疾病控制率（DCR, disease control rate, CR+PR+SD）、PFS及OS。疗效与tBRCA突变状态、HRD状态及其他免疫相关生物标记物（如PD-L1的表达）间的关系为探索性终点。
3.研究结果
从2016年4月开始，到2017年9月之间，共纳入62例卵巢癌患者，其中I期研究9例，II期研究53例，共有60例患者可用于疗效评估（2例患者因未按时随访而脱落）。
1、确认的客观缓解率为18% (90% CI, 11%-29%)，疾病控制率为65% (90% CI, 54%-75%)；
2、中位随访时间为12.4个月（1.2个月~≥23.0个月）；在确认CR或PR的卵巢癌患者中，数据截止（2018.8.4）时中位反应持续时间DOR未达到（4.2个月~≥14.5个月）；联合治疗的反应持续时间长，8例反应持续时间超过6个月的患者中，有5位均为铂耐药/难治且tBRCAwt 患者；9例SD患者接受治疗超过6个月，其中2例患者接受治疗超过1年；
3、中位PFS为3.4个月，6/12个月PFS率约为31%和12%；
4、探索性分析显示，尼拉帕利联合帕博利珠单抗的ORR不受tBRCA突变状态和HRD状态影响；
5、最常见的治疗相关≥3级不良反应为贫血（21%）和血小板较少（9%），未发生治疗相关死亡、MDS或AML。
4.讨论
1、本研究的患者人群是多样性的，大多数为tBRCAwt、既往接受过贝伐珠单抗治疗且为铂耐药/难治状态的患者。尽管既往的研究结果显示，PARP抑制剂单药的疗效跟BRCA突变状态和HRD状态有关，对BRCA野生型的铂耐药/难治卵巢癌患者，PARP抑制剂的ORR为0-5%；PD-1抑制剂单药用于铂耐药卵巢癌的ORR也仅有4-10%；但此研究中Nira+Pembro带来的临床获益，不受tBRCA突变状态和HRD状态影响；且ORR较之历史的PARPi单药或抗PD-1抗体单药数据更优；
2、本研究中大部分患者有贝伐珠单抗使用史，数据显示贝伐珠单抗使用史不影响该联合用药方案的疗效；
3、本研究中血小板减少发生率低于其他尼拉帕利临床试验，提示Niraparib 200mg QD的用量减少了血液学AE的发生；
4、联合方案并未增加帕博利珠单抗相关的免疫不良反应。
5.研究结论
1、Niraparib联合PD-1抑制剂治疗铂耐药/难治复发卵巢癌，患者可耐受，肿瘤体积缩小和疾病稳定的疗效确切，且疗效不受贝伐珠单抗使用史、BRCA突变状态和是否存在HRD影响；
2、本研究中未发现新的安全性问题，Niraparib 200mg QD的用量减少了血液学AE的发生；
3、本联合治疗策略对铂不敏感患者、生物标记物阴性患者及未获得RECIST1.1治疗反应的患者仍具有治疗价值
参考文献：
Panagiotis A.K., et al. Single-Arm Phases 1 and 2 Trial of Niraparib in Combination With Pembrolizumab in Patients With Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.1048. Published online June 13, 2019. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02657889
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