本期OC文献精读邀请到复旦大学附属妇产科医院妇科的陈晓军医生，想和大家分享2019年6月发表在新英格兰杂志上的一项临床研究。这是一项3期随机对照研究，评估放化疗联合治疗是否能较单纯化疗改善III或IVA期子宫内膜癌患者的无进展生存期。
陈晓军教授
复旦大学附属妇产科医院 党委副书记
中华医学会妇科肿瘤分会青年学组 副主任委员
上海医师学会 妇科肿瘤分会 副会长
上海医学会妇科肿瘤分会常委
Journal of Gynecologic Oncology 编委
00:000:00 音频 1.研究背景
晚期局限性子宫内膜癌的患者转移和复发的风险高。影响复发风险的因素很多，包括盆腹腔转移、组织学亚型、淋巴结受累和手术切除的完整性等等。已报道的5年生存率相差很大，目前尚未有标准的术后治疗策略。放疗可以预防盆腔局部复发，但在预防全身复发方面效果较差，长期生存改善有限。GOG 122研究显示了化疗在治疗晚期妇科肿瘤的疗效上优于放疗，然而，如果单纯给予化疗，局部复发的发生率接近20%。合理的假设是联合治疗可通过预防局部(盆腔)和远处复发来改善生存结局。既往已有研究证实了放化疗联合治疗的的可行性，但其相对于单独化疗的疗效改善尚不清楚。
2.研究设计
研究入组的是FIGO分期III-IVA期成年子宫内膜癌患者，最大单个残留病灶＜2cm，不限病理亚型或者I-II期的透明细胞或浆液性癌合并腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性。排除癌肉瘤、复发及最大单个残留病灶≥2cm的患者。术后8周内完成入组。患者按1：1随机分配至放化疗联合组或单纯化疗组。放化疗联合方案为静脉顺铂50mg/㎡(d1-2)联合外放射治疗。局部放疗总剂量为4500 cGy，分25次，每次180 cGy。随后，给予4个疗程TC方案静脉化疗。单纯化疗方案为6个疗程TC方案静脉化疗。疗效评估包括基线水平和治疗结束后的盆腹腔CT，胸片，之后每6个月随访一次直至2年，之后每年随访1次直至5年。安全性评估包括记录不良反应和合并用药，在影像学随访的时间点同时进行体格检查，血常规和生化指标的检查。5年后也将每年1次进行随访。通过FACT-En和NTX两个量表评估患者的生活质量和化疗引起的神经毒性反应。该研究在2009年6月29日开始招募至2014年7月28日入组结束。数据截至时间为2017年3月9日。共招募813例患者，其中77例筛败。截至目前，所有患者不再接受试验治疗，中位随访时间是47个月。
3.研究结果
根据KM曲线预估治疗60个月的无进展生存率，化疗组为59%，放化疗组为58%。探索性亚组分析显示，不论根据年龄、组织学亚型、手术分期、体重指数还是有无残留病灶进行亚组分析，均未显示出放化疗联合治疗获益大于单纯化疗。放化疗组局部复发率低于单纯化疗组，随访60个月的阴道复发率在放化疗组为2%，单纯化疗组为7%。盆腔或主动脉旁淋巴结复发率分别是11%和20%。与之相反的是，放化疗组远处复发率高于单纯化疗组，分别是27%和21%。总生存率数据未成熟，无法进行组间比较。
在放化疗联合治疗组和单纯化疗中，分别有75%和85%的患者完成了全部的治疗。8-10%的患者因不良事件而停止治疗。安全性分析显示放化疗联合组58%的患者出现了3级及以上的不良反应，单纯化疗组为63%。在随访期间，没有由PI确定的可归因于治疗的死亡发生。
患者报告生活质量分析显示放化疗组患者近期和远期生活质量均较单纯化疗组稍差，但并没有超过预先设定的有临床意义的差异（≥6分）。两组患者都报告了与治疗相关的神经毒性症状。单纯化疗组的神经毒性更强，而放化疗组的患者近期胃肠道症状明显比单纯化疗组严重。
4.讨论
本试验前瞻性地评估了III期或IVA期子宫内膜癌患者放化疗联合治疗与单纯化疗的疗效。结果表明，联合方案在延长无复发生存率方面并不优于单纯化疗，但局部复发的发生率低于单纯化疗。
这项试验的一个优势是相对严格的入组标准，研究只纳入了附件，淋巴结，盆腔转移的患者，不包括腹膜转移。同时排除了腹膜冲洗液肿瘤细胞阳性，但没有其他证据显示子宫外转移的患者，这类患者的预后比其他III期患者要好。虽然透明细胞癌和浆液性癌即使只有腹腔冲洗液阳性也可入组，然而这部分患者属高危型，且占全体人群的比例不到3%。在这项试验中，单纯化疗组85%以上的患者完成了计划的6个周期化疗而放化疗组完成全部化疗疗程的患者只有75%。这种情况可能导致远处转移率高于预期。基于本研究的结果，有理由假设化疗完成后进行放疗的序贯疗法更加合理。采用三明治疗法的单中心回顾性研究证实了这种疗法的安全性和有效性，但目前尚未得到前瞻性试验的验证。除此之外，阴道内近距离放疗替代外照射疗法也很有发展前景，但由于阴道复发率较低，该疗法更适合阴道复发高危的患者。最后，应考虑治疗对患者短期和长期生活质量的影响。尽管在该研究中，放化疗组的急慢性毒性反应发生率均高于单纯化疗组，但其大多数是1-2级的，治疗中断也大多是可逆的。
专家点评
本研究结果显示放化疗联合治疗并不能延长III/IVA子宫内膜癌患者的无进展生存期，但是对于局部复发率有所改善。根据本研究的结果笔者认为化疗后再进行放疗的序贯疗法可能是今后研究的方向。
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