近些年，PARP抑制剂是卵巢癌靶向治疗的一颗明星。尼拉帕利（Niraparib）是全球第一个被批准用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂，NOVA研究证实了无论是否存在BRCA突变，尼拉帕利维持治疗均可获得显著的临床获益。2019年4月1日，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》刊登了尼拉帕利QUADRA研究的最新结果，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利具有明显的临床获益，不仅针对携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，特别是对同源重组缺陷(HRD)阳性患者。
今天我们特邀中山大学附属肿瘤医院黄鹤医生与大家一起分享QUADRA研究，这项研究探索尼拉帕利单药在≥3线化疗后复发的卵巢癌患者中的疗效和安全性。
黄鹤 教授
中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国抗癌协会妇瘤专委会青年委员会副主任委员
中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员会委员
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员
广东省医学会妇产科学分会秘书
擅长妇科恶性肿瘤诊治。专注于宫颈癌淋巴结转移及宫颈癌术后辅助治疗临床研究（中山大学5010临床研究），相关论文及研究结果在第13届、17届国际妇癌协会会议上进行大会发言（IGCS 2010, IGCS 2018)。公开发表学术论文20余篇。
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目前，多线治疗后复发的卵巢癌患者的治疗方案有限。细胞毒性化疗药物治疗≥4线复发性卵巢癌患者，无论既往铂敏感性状况如何，治疗疗效都是有限的，估计缓解率一般为10%或更低，中位总生存期仅为5-9个月。基于尼拉帕利在维持治疗中广泛的疗效，QUADRA研究试图评估尼拉帕利单药用于≥3线化疗后复发性卵巢癌中的疗效和安全性，无论患者的铂类敏感状态和分子标志物。
方法：
QUADRA研究是一项多中心、开放、单臂的Ⅱ期研究。入组标准为：年龄18岁或以上，诊断为转移复发性、高级别浆液性（2或3级）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，既往接受过化疗；要求患者既往至少接受过3线或以上化疗，包括但不限于吉西他滨、多柔比星、拓扑替康、卡铂、奥沙利铂、顺铂、贝伐珠单抗或PARP抑制剂；合并符合RECIST标准的可测量病灶；ECOG PS评分0~1分，有足够的器官功能。所有患者必须接受过肿瘤组织的HRD检测和外周血胚系BRCA突变检测。入组患者接受尼拉帕利300mg qd治疗，连续用药直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者要求出组。允许患者根据研究方案进行剂量调整，首次调整至200mg/d，后续调整至100mg/d。主要终点是在接受3线或4线化疗后复发、铂敏感的、同源重组缺陷(HRD)阳性（包括携带BRCA突变和未携带BRCA突变）患者中，评估达到研究者评估的总体缓解的患者比例。同时，还在所有具有基线可测量肿瘤的患者中进行了疗效分析。
结果：
2015年4月1日至2017年11月1日，对729例患者进行了筛选，最终入组463例患者。目前入组已完成，本研究仍在进行中，有21例患者仍在接受治疗。在入组后发现5例患者既往仅接受过2线治疗，排除了这些患者后，确定修改后符合方案人群，共456例。基线存在可测量病灶的患者共461例，其中391例可以进行疗效评价。
患者既往治疗线中位数是4（IQR 3-5线），27%患者为≥6线复发性卵巢癌，62%患者接受过贝伐珠单抗的治疗，总生存期的中位随访时间为 12.2个月（IQR 3.7-22.1），68%患者为铂耐药或者铂难治患者。19%患者有BRCA基因突变，48%患者为HRD阳性。
研究达到主要终点，47例既往接受过3或4线抗肿瘤治疗、HRD阳性、对最近一次含铂方案治疗敏感、既往未接受过PARP抑制剂治疗的患者中（即主要疗效人群），13例取得客观缓解，总缓解率（ORR）达28%；这些人群的中位PFS和中位缓解持续时间分别为5.5个月（95% CI 3.5 – 8.2）和9.2个月 (95% CI 5.9-NE)。47例患者中，32例取得疾病控制，24周CBR达68%。
387例疗效可评估人群和456例符合方案人群的ORR分别为10%和8%，在修改后符合方案的人群中评估ORR，观察到临床有意义的获益。患者的疗效持久，中位疗效持续时间为9.4个月，中位OS为17.2个月
研究中观察到，在治疗24周时疗效为疾病稳定(SD)人群和疗效达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)人群，相比疾病进展的患者，这两组人群都有很好的生存获益，中位生存期为28个月
既定的探索性分析根据患者的生物标志物状态和铂类状态评估治疗结局。在铂敏感的患者中，具有BRCA突变者 ORR 39%，CBR24: 56%，HRD阳性者 ORR 26%, CBR24: 40%；而铂耐药或难治的患者中，BRCA突变者 ORR 27%，CBR24: 32%，HRD阳性者 ORR 10%, CBR24: 20%。修改后符合方案人群的中位疗效持续时间是9.4个月，各个生物标志物亚组的结果与之相似：BRCA突变患者为9.2个月，HRD阳性患者为9.2个月，HRD阴性患者为10.1个月；3个亚组患者的中位OS分别为26个月、19个月和15.5个月。
在安全性方面：没有发现新的不良反应，尼拉帕利安全性特征与NOVA研究维持治疗人群中观察到的安全特征一致。
最常见的≥3级治疗相关不良事件为贫血（463例患者中的113例[24%]）和血小板减少（463例患者中的95例[21%]）。最常见的治疗相关严重不良事件为小肠梗阻（463例患者中的34例[7%]）、血小板减少（463例患者中的34例[7%]）和呕吐（463例患者中的27例[6%]）。且在经过个体化剂量调整之后，即在体重＜77kg或血小板＜150,000/μL 的146名患者中，以200mg为常用日剂量，不良反应事件大幅度减低，且早期剂量调整并未对尼拉帕利疗效产生不良影响。
在QUADRA研究中，令许多同道十分感兴趣的是，为何ITT人群为463例，但主要终点人群仅有47例？
文章中提到，卵巢癌后线治疗极其缺乏有效的治疗手段，该研究是一项探索性的研究，方案最初允许所有接受≥3线以铂为基础抗癌治疗的患者参与。在随后的两次方案修订中，本研究对纳入的人群进行了调整，只允许HRD阳性且接受过3或4线以铂为基础抗癌治疗且一线化疗为铂敏感的患者入组。这一调整是基于外部数据，考虑到PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的作用演变而做出的，同时锁定能够明确获益的患者群。
在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利具有明显的临床获益，特别是对HRD阳性、铂敏感患者，这其中既包括携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者。此外，QUADRA研究未发现新的安全性信号，研究数据支持将PARP抑制剂的适应症扩展，将使更多的卵巢癌患者获益。
专家点评
专家点评 对于晚期多次复发的卵巢癌患者，传统的化疗药物疗效有限，PARP抑制剂单药治疗，疗效可期待，但是疾病进展到晚期，无治疗间期逐渐缩短，生存期下降，仍然是卵巢癌治疗的难点。PARP抑制剂维持治疗应用于一线、二线维持治疗可显著延长PFS，延缓复发，尽早使用PARP抑制剂会给患者带来更大的临床获益。QUADRA研究在卵巢癌后线治疗中评估了尼拉帕利单药的临床获益，这是目前为止样本量最大的评估PARP抑制剂用于后线治疗的研究，入组人群与真实世界临床患者状态相似。与NOVA研究结果相似，QUADRA研究在各个临床亚组和生物标志物亚组中均观察到临床获益，且安全性与Nova研究一致。基于这一研究结果，对于后线卵巢癌患者，PARP抑制剂尼拉帕利可考虑作为一种治疗选择，特别是对HRD阳性、铂敏感患者。
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