尼拉帕利是选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂，以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂作为抗肿瘤药物的新星，在卵巢癌等领域已有诸多临床应用。作为一种新型的口服抗肿瘤药物，尼拉帕利在研发初期，也经历了大量详实的临床前及早期临床研究，正是这些数据给后续的临床研究及应用提供了充分的依据。今天，小编有幸邀请到云南省肿瘤医院的杨宏英教授和李政副教授带我们一起追根溯源，详析一期临床研究数据，对尼拉帕利的剂量之谜一窥端倪。
李政副教授
云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院/云南省癌症中心国际妇科肿瘤协会会员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，青年委员会副主任委员
中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员会委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员
中国研究型医院协会妇科肿瘤专业委员会青年委员会委员
云南省医学会妇科肿瘤学分会青年委员会委员
云南省中青年学术和技术带头人后备人才
云南省医学学科带头人
昆明市中青年学术和技术带头人后备人选
昆明医科大学”百名中青年学术和技术骨干”
00:000:00 音频 基础知识：
1 DLT：dose-limiting toxic effects（剂量限制性毒性）；
2 IC50：half maximum inhibitory concentration (IC50)半数抑制浓度；
3MTD：maximum tolerated dose（最大耐受剂量），在美国MTD确定为≤33%的病人出现剂量限制性毒性的最高剂量，本试验定义为在六人队列中少于或等于1人出现DLT时的最高剂量。
研究目的：
探索尼拉帕利的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLTs）、药代动力学及药效动力学（PK/PD，pharmacokinetics and pharmacodynamics）特性，并在以高级别浆液性卵巢癌、去势耐药的前列腺癌、肠癌、肾癌等晚期实体肿瘤患者中初步评估尼拉帕利的抗肿瘤活性，以进一步确定二期临床试验所用剂量及探索可能有效的肿瘤病种。
研究方法：
该研究纳入当前无合适治疗方案的晚期恶性实体肿瘤患者：
PART A：从30mg QD起始的3+3加速滴定的剂量递增试验, n=60；
PAPT B：在推荐2期剂量下的剂量扩展试验，n=40。
不良反应和实验室检查根据CTCAE v3.0进行分级，肿瘤反应根据RECIST v1.0进行评估。同时研究也会采集相应药代动力学数据和药效动力学数据。
结果及讨论：
1、在用药第一个周期，400mg组6名受试者中两名出现DLT（4级血小板减少），而Part A（n=15）290-300mg组和 Part B(n=40) 300mg组没有发现DLTs，故300mg QD被确定为推荐的2期剂量（RP2D，recommended phase 2 dose）;
2、药效动力学研究显示，大于80mg/天的剂量即可对外周血中单个核细胞的PARP抑制超过50%（临床前模型显示外周血中50%的PARP抑制与肿瘤组织中90%的PARP抑制及药物的抗肿瘤活性相对应）；
3、在60mg/天及以上的剂量组，可观察到持续的RECIST肿瘤应答，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌；
4、药物暴露量与剂量在50-300mg区间成比例（通过曲线下面积[AUC]测量），药代动力学特征呈线性；药物可被快速吸收，峰值浓度出现在给药后3-4小时；平均半衰期为36.4小时，有利于一天一次给药；患者之间药代动力学程中等程度变异；
5、非血液学毒性为可中等程度，可管可控；血液学不良反应均为自限性，可通过药物假期（drug holiday）或减量得到管理。总体而言血液学的毒性并不复杂，具有可逆性。20名患者需要因为毒性而减量；7名患者因毒副作用停止用药（4例第一周期DLT，一例3级呕吐，一例2级QT间期延长，一例3级QT间期延长），无治疗相关的死亡事件。
结论：
1.尼拉帕利推荐的２期剂量为300mg QD，在这个剂量上，患者有较好的耐受性；
2.尼拉帕利在具有同源重组修复缺陷的遗传性和散发性肿瘤中的作用值得进一步评估。
杨宏英教授
云南省肿瘤医院(昆明医学院第三附属医院)
主任医师、妇科科主任、博士生导师。
中国肿瘤临床学会(CSCO) 理事
中国肿瘤临床学会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员
中国老年学会妇科分会常委
中华医学会妇科肿瘤分会委员
全国阴道镜及宫颈病理学协作组(CSCCP)委员
国家卫生计生委内镜与微创医师定期考核专家委员会妇科内镜微创技术推广专家委员会委员
云南省医学会妇科肿瘤分会主任委员
云南省医院协会妇科管理专业委员会主任委员
云南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
专家点评
一期临床研究主要解决的是药物剂量的问题，对抗肿瘤药物的研究者来说，往往最关注的是最大可耐受剂量是多少？能产生抗肿瘤活性的最小剂量是多少？依此来决定后续临床研究的剂量策略。
尼拉帕利全球一期临床研究示，药物的最大可耐受剂量为300mg/天（DLT＜33%），60mg/天剂量开始观察到持续肿瘤应答，80mg/天可观察到外周血50%的PARP抑制、肿瘤组织中90%的PARP抑制和抗肿瘤活性。所以，后续扩大人群的III期临床研究中起始剂量确定为300mg/天，根据不良反应以100mg为间隔酌情降低剂量，如100mg/天仍无法耐受，则终止治疗。
然而，药物剂量探索并不止步于一期研究，我们仍需要结合II期、III期、IV期临床研究的数据对剂量策略进行优化。尼拉帕利的III期临床NOVA研究的结果显示，超过70%的患者因不良反应需要进行剂量调整，但回顾性分析显示剂量调整似乎不会影响药物的疗效。
当300mg/天起始时，3/4级血小板发生率为33.8%，所以为了进一步优化起始剂量减少不良反应，研究者对NOVA研究进行了RADAR（Rapid adjustment of dose to reduce adverse reactions）分析。分析结果发现，基线体重＜77kg或基线血小板计数＜150，000/μL的患者3/4级血小板减少发生率为39.3%，基于此我们有必要对这一人群的起始剂量进行优化，对基线体重或血小板计数较低的患者给予200mg/天的起始剂量。优化的起始剂量策略已经在前瞻性的研究中（如卵巢癌一线维持PRIMA研究）应用，相信未来相应研究的结果可以给我们优化药物剂量策略提供有力的依据。
参考文献：
1.Shahneen K Sandhu, et al. The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib(MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol 2013; 14: 882–92.
2.Berek JS, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1784-1792.
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