本期OC文献精读邀请到浙江省肿瘤医院的张英丽医生与大家分享一篇2018年9月发表在Gynecol Oncol上的综述，这篇综述介绍了腹腔热灌注化疗HIPEC在卵巢癌治疗中的理论基础，现有研究和未来方向。 张英丽 教授 浙江省肿瘤医院副主任医师
加拿大麦吉尔大学访问学者
中华医学会妇科肿瘤分会青年委员
中国老年学和老年医学妇科肿瘤分会青年委员
浙江省数理医学会盆腔整合专业委员会青年副主委
浙江省发明协会内镜外科专业委员会青年副主委
浙江省医师协会妇产科医师分会青年委员
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传统腹腔化疗
1978年，Dedrick等人引入了腹膜/血液屏障的概念。腹腔化疗在药理学上有明显的优势，包括可改善药物进入肿瘤细胞的途径、延长药物暴露时间、增加剂量强度、缓慢的腹膜清除以及克服化疗耐药性等。高腹腔内药物浓度可以克服药物外流和DNA修复引起的耐药。
III期临床研究GOG172的结果支持在手术同时进行腹腔化疗，入组人群是接受了最佳肿瘤减灭术的III期卵巢癌，输卵管癌，原发性腹膜癌患者，随机分组使用TP方案化疗，或是静脉紫杉醇+腹腔顺铂/紫杉醇化疗。腹腔/静脉联合化疗组患者的PFS和OS都有显著的延长。对GOG114和GOG172的随访数据进行回顾性分析显示腹腔化疗较静脉化疗优势持续超过10年。
腹腔化疗的主要缺点是毒性反应增加和复杂的病人后续管理，这些原因导致了腹腔化疗未能普及。在GOG172中，58%的患者由于血液学和胃肠道的不良反应，补液不足或止吐治疗不到位，导管相关并发症终止治疗。在这基础上GOG252中，改进了IP治疗的方案，研究结果显示，在加入贝伐单抗后，IP顺铂/IP紫杉醇或IP卡铂与剂量密集的IV紫杉醇和卡铂相比，未显示出PFS优势，需要更长的随访时间来评估OS。
腹腔化疗的应用使医务人员需要面对更多的挑战：如更高的并发症的发生率，额外的护理支持，更长的治疗时间，更多的护理干预等。这些因素仍然是IP化疗作为标准治疗普及的主要限制。
HIPEC原理
HIPEC与传统腹腔化疗有很大的区别，它是用于肿瘤减灭术后针对腹膜表面恶性肿瘤的单独的治疗方法。化疗药物通常在生理盐水中稀释，加热至42℃后进入腹腔。可以在腹腔开放时或者关腹后通过置管进行。两种腹腔热灌注的方式各有其优缺点，尽管有研究显示关腹后进行给药能更好的保持化疗药的温度，目前尚没有前瞻性研究对这两种给药方式进行比较。灌注时间从60分钟到120分钟不等，在给药结束后，通常将灌液排尽并冲洗腹腔。与热疗相关的细胞毒性机制仍需要更深入的研究，目前已知的包括：温度在42-45°C范围内会导致细胞损伤，细胞膜和细胞核的改变、蛋白质变性和钙渗透性的改变等。由于灌注不良和酸中毒状态，热灌注对低氧肿瘤细胞的影响是远高于正常组织的。在铂敏感和铂耐药的卵巢癌细胞系的研究中，热灌注似乎对化疗药物有增敏的作用，尤其是顺铂。细胞毒作用的增强是基于细胞内药物积累和DNA复合物形成的增加。
肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗在卵巢癌治疗中应用的理论基础有以下几点：
（a） 卵巢癌患者术后IP化疗试验显示，尽管有相当比例的患者没有完成所有6个疗程的腹腔静脉化疗，但患者仍有生存获益，这提示接受较少疗程，甚至只是单次给药就可能给患者带来获益
（b） 术中给予化疗可避免术后粘连的并发症。化疗可在高度标准化的程序下进行，灌注液可从腹腔排出
（c） 肿瘤细胞减灭术和化疗没有间歇。
（d） 热灌注本身就与细胞毒性作用有关。此外，热灌注已被证明可增加化疗药物的敏感性
I/II期临床研究
目前已有一些HIPEC治疗初诊和复发卵巢癌的I/II期研究，Zivanovic等人在12例铂敏感复发卵巢癌患者中进行了二次肿瘤细胞减灭术同时使用顺铂进行HIPEC的剂量爬坡。证实顺铂具有良好的药代动力学特性。最新的一项关于腹腔热灌注化疗的I期临床研究在2018年ASCO会议上公布。30例晚期卵巢癌患者在接受初次或间期满意肿瘤减灭术后行卡铂腹腔热灌注化疗，最大耐受剂量是1115mg/m2。3级及以上并发症发生率是50%，贫血发生率最高（10%），另有一例死亡。
回顾性研究
大多数评估腹腔热灌注化疗疗效的研究都是回顾性研究。使用pubmed检索2012年起至少包括30例患者的卵巢癌HIPEC相关研究。发现了12项HIPEC用于晚期卵巢癌患者的研究。最大的区别是在化疗药物的选择上，最常见的是铂类单药或紫杉醇单药，其次是联合用药。每项研究入组患者的手术效果也有所差异。大多数术后并发症在干预组和对照组间是相同的。多项回顾性研究证实了腹腔热灌注化疗在具有治疗经验的医疗机构实施是安全可行的，然而多项研究结果也显示标准治疗组和加入HIPEC组生存结局相似。
前瞻性研究
一项单中心随机对照III期临床研究比较了复发性卵巢癌患者在行二次肿瘤减灭术时接受或不接受HIPEC的生存结局，其结果在2015年发表。该研究纳入了120例卵巢癌患者，使用顺铂100mg/m2+紫杉醇175mg/m2用于铂敏感的患者，阿霉素35mg/2+紫杉醇175mg/m2或丝裂霉素15mg/m2用于铂耐药的患者。两组平均生存期是27个月比上13个月。在铂耐药组HIPEC疗效更显著。然而由于研究的随机化过程、患者群体和化疗方案的差异以及缺乏规范的术后化疗和随访等明显的缺陷，该研究的有效性一直受到质疑。
最近，van Driel等人发表了首个评估卵巢癌患者接受满意间期肿瘤细胞减灭术后使用顺铂HIPEC治疗疗效的III期临床研究结果。这项研究共入组245例患者，入组患者均在接受3个疗程新辅助化疗后，随机分配到间期肿瘤细胞减灭术，接受或不接受HIPEC（顺铂100mg/m2 ），术后再给予3个疗程TC方案化疗。首要终点是中位PFS, 干预组是14.2个月，对照组是10.7个月。截至数据分析时，44%的患者仍存活，HIPEC组的OS较对照组明显延。两组间3-4级不良反应的发生率相似。HIPEC对于术后化疗没有影响，两组患者的生存质量没有显著差异。尽管这项研究的设计相对严谨，但仍有局限性。例如排除了所有IV期患者，另外要求手术达到R0或R1的标准是其成为标准化治疗方案的很大的挑战。
另一项韩国的前瞻性随机试验的结果在2017年的ASCO会议上公布，入组的是行初次或间期肿瘤减灭术(39.1%)同时接受或不接受HIPEC的III-IV期卵巢癌患者共184例。研究结果显示两组间PFS和OS无差异，即使按不同手术时机的亚组分析结果也是如此。最常见的不良反应是贫血（67.4）和肌酐（15.2%）升高，没有死亡病例。
讨论
局部治疗体现了全身毒性较小，局部细胞毒性较强的药理学优势。虽然晚期卵巢癌患者的IP化疗已作为标准治疗的一部分，但HIPEC在卵巢癌治疗中的应用仍存在争议。安全性是一些妇瘤科医生最担心的问题，他们担心接受HIPEC手术的患者并发症严重，无法耐受后续标准的、已被证明有效的化疗方案。此外，某些专家由于对IP治疗获益数据的质疑也无法接受HIPEC治疗。
我们从多项1/2临床试验和大规模回顾性研究中获得了有前景的数据。药物动力学分析也证实，腹腔内化疗药物浓度非常高，全身暴露和毒性较小。HIPEC增加铂和紫杉醇类化合物的组织穿透力和增加铂类-DNA复合物的形成也已经得到证实。多项研究显示了100 mg/m2剂量顺铂用于腹腔热灌注化疗的安全性。目前有两个随机对照试验评估了HIPEC在不同的患者群体中使用的疗效。一项显示出HIPEC的获益，另一个则没有。从已发表的多项研究中可以清楚地看到，在经验丰富的中心进行肿瘤细胞减灭术联合顺铂HIPEC是安全可行的，但其疗效还需要更多RCT研究数据的支持。
随着过去10年数据的累积，可以看出HIPEC治疗应用于卵巢癌的前景。但如何更好地普及这项技术仍然存在很多问题。我们必须先了解HIPEC的哪些组成部分与改善生存结局有关。药物如何在90分钟内通过主动或被动传输机制渗透残留的肿瘤细胞，然后和底物结合,干扰细胞分裂，激活细胞凋亡,同时逃避外排机制和肿瘤细胞的DNA修复机制？仅仅是高热造成的蛋白质和细胞结构的破坏吗？热疗在多大程度上促进和增强化疗药物的效果？接下来，我们还必须弄清楚哪些患者可以在HIPEC治疗中获益，是否所有适合行肿瘤细胞减灭手术的患者都适合HIPEC，能否找出一个共性的排除标准（如肾脏疾病或糖尿病？）大多数HIPEC研究都是针对一般情况较好的患者进行的;我们必须承认，这是一个高度选择的患者群体。最后，HIPEC临床研究的结果能否在经验较少的医疗中心得到验证？有多少并发症的减少取决于医疗机构的经验?在这种情况下，临床经验很可能是生存结局的一个重要相关因素。
近年来，一种新的IP化疗方法——腹腔加压气雾剂化疗(PIPAC)在卵巢癌治疗中得到了广泛的应用。PIPAC的原理是基于观察到在压力下进行化疗会增加肿瘤的吸收，从而减少化疗剂量。
Tempfer等报道了18例使用PIPAC治疗复发性铂耐药卵巢癌的顺铂和阿霉素的疗效。8例患者行PIPAC联合手术切除。观察到6例患者的反应，5例患者出现2级以上不良反应。PIPAC使用剂量的减少使其成为老年患者的一个选择，但仍需要更多的研究来评估PIPAC在这一患者群体中的治疗潜力。
专家点评
随着分子诊断，靶向治疗研究的不断进展，术后腹腔化疗的普及困难，HIPEC可作为肿瘤减灭手术的补充治疗改善患者的预后，同时“HIPEC+”的模式也越来越受到关注。例如HIPEC+PARPi（HIPEC可导致BRCA蛋白降解，对于非胚系BRCA突变的患者可能提高PARPi的疗效）HIPEC+耐药转化（通过物理作用杀死肿瘤干细胞，可能改善肿瘤的耐药性）HIPEC+放疗（对其他细胞杀伤治疗的增敏作用）等，如何准确定位HIPEC的获益人群，仍需要更多的研究与探索。
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