在过去的二十年里，与乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）相关的发现已经深刻改变了人们对于遗传性乳腺癌、卵巢癌的认识及管理。合成致死的概念驱动PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌治疗中扮演着越来越重要的角色。目前的研究重点是，进一步阐明BRCA蛋白在DNA修复中的作用，研究其他关键的DNA修复过程和蛋白，并将异常DNA修复与肿瘤发生联系起来。最终目标是将这一不断发展的知识转化为改善具有致病性BRCA变异或其他同源重组缺陷（HRD）患者的临床护理和治疗方法。 段微 教授 首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科病房主任、主任医师、教授、硕士研究生导师
因此，今天特邀北京妇产医院段微教授与大家分享2019年2月14号发表在ecancermedicalscience上的一篇综述，该文章主要讨论了1）BRCA蛋白在DNA修复中的作用；2）同源重组（HR）的生物学概念；3）对肿瘤预防及治疗影响。
北京医学会妇科肿瘤专业委会委员
北京医学会乳腺肿瘤生殖力保护专业委员会常委
抗癌协会协会妇产科分会委员
中华医学会医疗事故鉴定专家委员会专家
SCI杂志审稿专家
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BRCA与其他基因在DNA修复中的作用
DNA修复过程对于维持基因完整性至关重要。无法修复的双链DNA断裂（DSB）将导致遗传不稳定性和细胞死亡，因此修复DSB尤其重要。DSBs可以通过以下四种可能的机制之一进行修复：非同源端连接 (NHEJ)、同源重组（HR）、单链退火 (SSA) 和微同源介导的末端连接 (MMEJ)。NHEJ、SSA以及MMEJ均容易出错，而HR以其对DSB的无错误修复而著称，是细胞周期S/G2阶段中起主导和促进作用的DSB修复过程。
BRCA1/2与ATM、ATR、RAD51及P53等蛋白共同参与HR修复过程。此外，BRCA1/2在另一个关键过程中也起作用：保护停滞的复制叉，具体地说，BRCA1和范可尼贫血通路的成分可能与BRCA2合作，防止在停滞的复制叉处的新生DNA降解。此外，最近的研究发现，BRCA1/2蛋白在细胞周期进展、转录控制、乳腺发育和有丝分裂中发挥重要作用。
同源重组修复缺陷（HRD）即细胞丧失了BRCA功能或参与HR过程的任何其他蛋白/因子的功能。HRD的分析集中在底层驱动突变的检测 (ATM, ATR, PALB2, PTEN, RAD51等) 或 表观遗传变化如BRCA启动子甲基化，或HRD造成的表现（端粒等位基因不平衡、大片段转移、杂合性缺失 (LOH)）。目前临床验证最多的两种HRD检测方法是Myriad Genetics myChoice HRD检测和Foundation Medicine的Foundation focus伴随诊断 LOH检测。虽然HRD检测可能对含铂化疗和PARP抑制剂疗效有预测价值，但目前在最终可能受益于这些药物的患者选择上还不清楚。特别是PARPi的适应症已经不再局限于胚系BRCA突变，也包括了HRD阳性、阴性患者。未来可能会出现更多关于临床使用HRD检测的数据。
预防和治疗BRCA突变卵巢癌和相关妇科肿瘤：当前的状态
预防：对于携带致病性BRCA突变、已经完成生育、年龄35-40之间或者根据家庭成员中卵巢癌的发病情况进行个体化治疗的女性推荐行双侧输卵管、卵巢切除术 (BSO)。研究发现BSO显著减少了卵巢癌70-80%风险以及BRCA突变携带者的全因死亡率。其他预防措施包括使用口服避孕药，但携带BRCA突变的妇女在使用口服避孕药作为降低卵巢癌风险的替代方法之前，应仔细咨询口服避孕药的益处和潜在危害。
治疗：目前FDA批准了三种PARPi用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。无论BRCA突变与否，患者均能从PARPi维持治疗中得到PFS的改善；只是与没有胚系BRCA突变的患者相比，胚系BRCA突变患者获益更大。
针对HRD的新兴治疗概念
PARPi和PARPi耐药：尽管PARPi在乳腺癌和卵巢癌的疗效已得到证实，但大多数患者最终还是产生了耐药性。PARPi耐药机制包括（1）PARPi外排增加；（2）BRCA或其他突变基因的逆转突变，蛋白功能恢复，从而HR功能恢复（最为人熟知）；（3）增加NAD+合成，减轻PARP捕获（4）53BP1和REV7丢失（53BP1与RIF1共同作用，抑制HR末端切除步骤，拮抗BRCA1功能。相应地，53BP1的缺失被证明可以恢复HR，即使在BRCA缺乏的细胞中也是如此）；（5）复制叉稳定。
克服PARPi耐药性的策略是临床前研究和临床试验的主要焦点。一种普遍的策略是，通过靶向其他DNA损伤修复机制（如ATR或ATM通路）并结合PARP抑制，来提高合成致死率。一些正在进行的临床试验正在使用这种方法治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。最近的研究表明，缺乏HR的肿瘤上调微同源介导的末端连接（MMEJ）DNA修复通路。在体外研究中，使用缺乏HR的卵巢癌细胞系发现，MMEJ的下调降低了PARP和ATM抑制后细胞的存活。因此，MMEJ通路活性的增加可能是肿瘤在接受PARPi的同时维持生存的一种方式，从而导致PARPi耐药。这一概念需要通过进一步的临床前研究加以验证。
免疫治疗:近年来，DNA修复过程中的缺陷已成为免疫检查点抑制剂反应的预测生物标志物。与BRCA未突变的高浆卵巢癌标本相比，BRCA1/2缺失（胚系或体系突变或BRCA甲基化）的高浆卵巢癌标本中免疫细胞浸润显著增加，PD-L1过表达。尼拉帕利联合pembrolizumab治疗铂耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌的TOPACIO研究在2018年ASCO公布的初步结果显示，所有卵巢癌患者ORR 25%（无论BRCA/HRD状态如何，ORR均在25%左右），三阴性乳腺癌患者ORR 29%。此外，一项乳腺癌细胞系的临床前研究表明，PARP抑制上调了PD-L1表达，并且PARP抑制联合抗PD-L1治疗明显比单独治疗更有效。综上所述，靶向DNA修复的药物 (如PARPi) 可能进一步增加新抗原负荷，导致肿瘤免疫原性增加。因此，免疫检查点抑制剂与靶向DNA损伤修复的药物联合可能发挥更好的抗肿瘤疗效。目前多项临床试验正在或计划开展，以评估单独使用免疫检查点抑制剂或与其他药物联合应用于HRD乳腺癌和卵巢癌的疗效。
专家点评
BRCA 1/2基因的克隆和发现，推动了对BRCAness生物学的一系列研究，这些研究一直延续到今天。我们对HRD日益加深的认识，使其正在发展成为新的治疗反应的生物标记物，一些用于HRD的检测正在进行临床验证。PARP抑制的作用也越来越得到重视，PARPi正在新的、和早期治疗阶段中进行评估，如一线维持、铂耐药卵巢癌的治疗以及乳腺癌的新辅助治疗。PARPi与其他药物联合正在卵巢癌和乳腺癌中开展多项临床试验，以期达到克服PARPi耐药、增强合成致死效应或者疗效的目的。
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