2019/3/6 15:47:13
【OC文献精读】杨佳欣教授解读PARP抑制剂联合治疗的作用机理和研究现状
来源:OC资讯   作者:杨佳欣   浏览量:0

目前,美国FDA已经批准尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利单药用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗,无论患者的BRCA突变状态。这就意味着PARP抑制剂的适用范围已经不再局限于BRCA1/2突变的肿瘤。过去,PARP抑制剂的研究多是采用单药,且局限于同源重组修复缺陷的肿瘤,这主要是基于我们对PARP-1蛋白的理解,认为其是一个碱基修复酶。近年来研究发现,PARP-1蛋白作为DNA损伤传感器在DNA损伤修复和正常细胞功能中都扮演重要角色,为PARP抑制剂用于其他临床情境提供了新的可能。
               
今天小编有幸邀请到北京协和医院杨佳欣教授分享:2018年2月发表在Current opinion in obstetrics & gynecology的一篇综述(Novel poly-ADP-ribose polymerase inhibitor combination strategies in ovarian cancer),主要探讨PARP抑制剂联合其他治疗的作用机理和研究进展。


专家简介

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杨佳欣 教授

北京协和医院妇科肿瘤组主任医师、博士生导师
中国协和医科大学博士生导师、妇科肿瘤组博士生导师
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
北京医学会妇科肿瘤分会常委
国际妇科肿瘤杂志编委
中国妇产科网(chin-obgyn)编委
《中华妇产科杂志》审稿专家

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PARP参与DNA修复、细胞周期检查点和细胞凋亡


过去认为PARP-1作为碱基切除修复(BER)通路的一部分,但目前的研究显示,PARP-1, PARP-2和PAR脱羟基化在DNA修复过程中扮演多个角色,包括DNA损伤识别、修饰组蛋白H1和H2B来重塑核染色质,进而使得修复酶可以到达DNA区,招募DNA修复蛋白,通过G2/M细胞周期检查点,抑制RNA Pol I酶和RNA Pol II酶,阻止损伤DNA的转录。


   PARP还参与细胞死亡。当发现不可抵挡的DNA损伤时,PARP酶的PAR脱羟基活性会耗尽细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+, 细胞呼吸的基本成分),引发非凋亡式细胞死亡,称之为依赖性细胞死亡。不同于坏死,PARP在细胞凋亡中也扮演重要功能。当凋亡通路活化,Cleaved PARP-1的凋亡蛋白酶将结合于DNA结合区和PAR自动脱羟基区。在垂死的细胞中,PARP-1的DNA结合区片段与DNA结合,阻止其转录、修复和复制。近年来,在凋亡相关文章中,“Cleaved PARP-1”已经成为一个高频的凋亡标志物。


PARP抑制剂作用机制


包括两个方面:(1)PARP抑制,即PARPi在PARP活性位点处与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)竞争,抑制PAR化(聚(ADP-核糖)聚合物形成);(2)PARP捕获,即PARPi结合到PARP1(和/或PARP2)的NAD+结合口袋,造成构象异构,稳定了DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,DNA-PARP复合物长期存在,DNA修复蛋白无法进行后续的修复。


PARPi在卵巢癌中的应用


PARP抑制剂早期的体外研究和临床试验,主要针对的是伴有BRCA突变或同源重组修复缺陷的肿瘤。奥拉帕利、卢卡帕利先后分别获得FDA批准用于gBRCA突变卵巢癌4线及以上治疗、BRCA突变卵巢癌3线及以上治疗;随后,尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利先后获批用于所有PSR卵巢癌的维持治疗。PARPi由复发维持向一线维持推进。


目前PARPi正在开展的临床研究


截至2017年10月,100多项PARPi临床试验在ClinicalTrials.gov网站上注册,涉及白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、妇科肿瘤、乳腺癌、头颈肿瘤、胃肠道肿瘤、泌尿系统肿瘤和脑肿瘤等。单独应用PARP抑制剂,患者不可避免会出现耐药,联合应用是未来的趋势。在这些临床试验中,约50个为PARP抑制剂联合治疗的研究,大多数处于I期,PARP抑制剂联合抗代谢类药物(氟尿嘧啶)、核苷类似物(吉西他滨)、微管蛋白抑制剂(紫杉醇)和免疫检查点抑制剂等。其他药物与PARPi的联合不一定能产生协同作用,但不同的抗肿瘤通路可能会有累加效应。


PARP抑制剂联合抗血管生成药物、细胞周期蛋白抑制剂和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂等策略,利用了PARP抑制剂的作用机理或规避了PARP抑制剂的耐药机制,具有一定的应用前景。


PARPi联合化疗的作用机理:诱导损伤并抑制修复


烷化剂如替莫唑胺和环磷酰胺可以引发DNA单链损伤,铂类(顺铂、卡铂和奥沙利铂)可导致DNA的交联。这一类型的损伤只有达到细胞周期的S期才会被识别,此时,保护性的核染色质已经打开,进入到DNA复制,PARP表达到高峰。BER需要一条ssDNA 作为中介,DNA的股间交联修复会导致DNA 双链损伤(DSBs),这两类损伤都会被PARP-1识别。拓扑异构酶抑制剂也是作用于S期,在DNA复制期,拓扑异构酶通过酶切松解DNA超螺旋,松解DNA,使DNA末端重新结合。拓扑异构酶抑制剂阻断DNA再连接过程,导致ssDNA和dsDNA 断裂持续存在。鉴于 PARP-1 和PARP-2可以感知ssDNA断裂、dsDNA断裂和超螺旋,同时招募修复酶,拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂结合可以导致致死性的DSBs,使得DNA损伤不能被修复。


目前关于PARP抑制剂联合化疗的I期研究几乎都是采用全量化疗联合剂量递增的PARP抑制剂,但因为一些血液学毒性、副反应的叠加,在这些临床试验中,PARP抑制剂很难达到其单药使用时的剂量。Zev Wainberg的I期研究评估了PARP抑制剂talazopraib联合替莫唑胺或伊立替康,talazopraib逐步增量至最大耐受剂量,但化疗因为剂量限制性血液毒性未达到标准剂量。PARP抑制剂是否可以作为化疗的负责和增敏剂,这一联合策略是否具有临床意义,尚待进一步探索。


联合热休克蛋白90(HSP90)抑制剂和抗血管生成:诱导BRCAnes


HSP90蛋白属于伴侣蛋白,可以稳定BRCA1,PARP抑制剂联合HSP90可以诱导同源重组修复功能完整的细胞产生BRCA-ness样表型。


临床前研究提示,抗血管生成治疗可以通过在缺氧环境中下调BRCA1和RAD51表达,诱导BRCAness。PARP抑制剂联合抗血管生成是一个非常有吸引力的联合策略,可能产生一定的协同作用,且耐受性较PRAP抑制剂联合细胞毒药物好。


联合细胞周期抑制剂:通过抑制DNA损伤检查点诱导DNA损伤累积


TP53突变的肿瘤细胞更依赖G2/M细胞周期检查点激酶CHK1和CHK2,通过抑制剂G2/M检查点,DNA损伤将会累积至毒性水平进而诱导凋亡。TP53是一种比较常见的突变,尤其是在BRCA突变和高级别浆液性卵巢癌中更常见,所以,PARP抑制剂联合CHK1和CHK2抑制剂在这类患者中可能更有效,目前已经有I期研究在评估其联合治疗的效果。


联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂:预防PARP抑制剂耐药?


PI3K/AKT/mTOR通路参与肿瘤细胞生长和增殖,抑制PARP似乎可以引起PI3K/AKT/mTOR通路上调。PARP抑制剂联合PI3K抑制剂(如buparlisib、alpelisib)、AKT抑制剂(AZD5363)和mTOR抑制剂(AZD2014)可以抑制介导PARP抑制剂耐药的通路。


专家点评


虽然PARPi联合治疗的临床研究在比较早期的阶段,但这些联合治疗探索有望拓展PARP抑制剂的适用范围,使之不局限于BRCA1和BRCA2突变的肿瘤,甚至超越同源重组修复缺陷的肿瘤。无论结果如何,这些研究结果能加强我们对DNA修复机制,肿瘤的生物学和靶向治疗的理解,进而引发肿瘤治疗的变革。


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