大家好，欢迎收听今天文献精读，我是今天领读人刘畅，今天分享的文章是2021年9月发表在Journal of Clinical Oncology上，这项3期随机对照、开放标签的研究是比较纳武单抗与吉西他滨或聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂耐药卵巢癌的结果。

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一、研究背景

卵巢癌患者在经过手术、化疗及维持治疗后，最终发展为铂耐药或铂难治。紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）、拓扑替康和吉西他滨（GEM）是目前最常用耐药后的治疗方法。但其有效率仅为10%-15%，总生存期（OS）为12个月。所以说，耐铂卵巢癌患者预后不良，预期OS较短，并且对新疗法的需求较高。

在评估纳武单抗对20例铂类耐药卵巢癌患者的疗效和安全性的II期研究中，纳武单抗的ORR为15%，DCR为45%。14两名患者的靶病变消失，并达到了持续的完全缓解（CR；4.5年）。基于Ⅱ期的研究结果，进行了Ⅲ期随机对照研究进一步验证。

二、研究设计

多中心、随机、对照、开发标签、III期试验

■  纳入标准：

●  年龄≥20岁女性

●   上皮性卵巢癌患者（包括输卵管癌和腹膜癌）

●  铂耐药：铂类药物治疗期间或6个月内疾病进展或复发

●  之前未使用纳武利尤单抗、其他抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2治疗治疗，其他调节T细胞的药物，或GEM或PLD

■  分组：1:1随机分为纳武单抗或化疗（GEM或PLD）组，根据组织学类型（透明细胞癌[CCC]或非CCC）和前线化疗方案数量（0或1）分层。

■  主要终点：总生存期（OS）

三、结果

患者入组

2015年10月7日— 2016年7月4日和2017年3月8日— 2017年12月21日，35个中心，最终316名患者随机分为两组（纳武单抗：n= 157；GEM or PLD：n= 159），纳入ITT分析。其中233名患者（纳武单抗：n=119；GEM：n=55；PLD：n= 59）和311名患者（纳武单抗：n= 156；GEM：n= 73；PLD：n= 82）分别纳入RES（基线有可测量病变）和SAF（安全性分析，定义为患者至少接受1次研究药物）分析。

总生存期

*根据RECIST v1.1 （ITT人群）(A) OS结果，HR（风险比）=1.0；95% CI 0.8-1.3；P =0.808

■  纳武单抗组与GEM或PLD组之间的OS无统计学显著差异（A）

■  中位OS：纳武单抗：10.1m（95%CI，8.3-14.1）；GEM或PLD组: 12.1m（95%CI，9.3-15.3）

中位无进展生存期

*根据RECIST v1.1（ITT人群）(B) 中位PFS结果，HR=1.5；95% CI 1.2-1.9；P=0.002

■ 纳武单抗：中位PFS=2.0m（95%CI，1.9-2.2）

■ GEM和PLD组：中位PFS=3.8m（95%CI，3.6-4.2）

OS的亚组分析结果

*ITT种群亚组的OS森林图

BRCA1, breast cancer susceptibility gene 1; BRCA2, breast cancer susceptibility gene 2; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group;FIGO, International Federation of Obstetrics and  Gynecology; GEM, gemcitabine; HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat; NA, not applicable; NLR,neutrophil to lymphocyte ratio; OS, overall survival; PD-L1, programmed cell death ligand-1; PLD, pegylated liposomal doxorubicin; TNM, TNM Classificationof Malignant Tumors; UICC, Union for International Cancer Control.

■  与GEM或PLD组相比，在患有CCC（HR，0.78；95%CI，0.46-1.32）且在铂类耐药诊断后接受一种化疗方案（HR，0.74；95%CI，0.48-1.14）的患者中，使用纳武单抗的总生存期更长。

客观应答率

■  两组之间的ORR无统计学差异

■ 纳武单抗与GEM或PLD组ORR：7.6% vs 13.2%

■  纳武单抗与GEM或PLD组DOR: 18.7 vs 7.4m

安全性

■  纳武单抗耐受性良好，与GEM或PLD组相比，任何级别不良事件发生率分别为61.5%和98.1%

■  任何级别导致停药的不良事件发生率纳武单抗组和GEM或PLD组分别为7%和10%

■  纳武单抗最常见的TRA为皮疹（10.3%）、疲劳（9.0%）和恶心（6.4%），GEM或PLD为中性粒细胞计数下降（64.5%）、血小板计数下降（33.5%）和恶心（32.9%）

■  3级或4级不良事件发生率为纳武单抗组与GEM或PLD组分别为10.9%和65.2%

■  3级或4级不良反应在纳武单抗组中，贫血最常见（4，2.6%），低于GEM或PLD组（22，14.2%），在GEM或PLD组中，中性粒细胞计数下降最常见，62名患者（40.0%），而纳武单抗组有1名患者（0.6%）

三、总结

这项耐铂卵巢癌患者的III期随机对照研究中，纳武单抗单药治疗与化疗相比，两组之间的OS没有统计学差异，且纳武单抗与化疗相比，ORR和PFS更差。在JAVELIN研究中，avelumab单药、avelumab+PLD与PLD单药的研究中，与PLD单药相比，avelumab 单药治疗OS分别为11.8m和13.1m，PFS没有无显著获益。但是在AURELIA研究中，贝伐单抗与单纯化疗相比，联合化疗对PFS有显著改善，但对OS无明显改善。

这些发现说明卵巢癌可能对免疫检查点抑制剂单一疗法产生耐药性。在铂类耐药卵巢癌中，各种免疫抑制因子和细胞相互作用，形成免疫抑制微环境，导致肿瘤免疫逃逸。此外，通常卵巢癌的肿瘤突变负担较低，可能解释为什么纳武单抗在本研究中表现出较差的PFS，进一步表明纳武单抗单一疗法可能不足以完全恢复抗肿瘤功能。我们期待在耐药卵巢癌的突破。