卵巢癌仍然是女性中最具挑战性的恶性肿瘤，晚期患者的5年存活率不足30％。2013年以来，已有三种靶向药物PARP抑制剂被美国FDA批准。PARP抑制剂已获得至今最令人瞩目的疗效，尤其是对于BRCA突变或同源重组修复缺陷的患者。PARP抑制剂以同源重组缺陷的癌细胞为目标，通过“合成致死”作用杀死癌细胞。基于这样的作用机制，PARP抑制剂理论上可以避免杀伤功能正常的细胞。所以，药物设计者当时认为PARP抑制剂的副作用较低，但事实上各种parp抑制剂都是有一定的副作用的。 PARP抑制剂作为用于维持治疗的药物，其副作用应更受到关注。 汪辉 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院教授，主任医师，博士生导师
同济医院光谷院区副院长、同济医院手术总监、妇科肿瘤专科副主任
美国匹兹堡大学医学中心和浙江大学肿瘤博士后
教育部“长江学者”特聘教授
华中学者特聘教授
中华医学会妇科肿瘤分会委员
湖北省医师协会妇产科分会副主任委员
国家自然科学基金委二审评委
武汉黄鹤英才
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这篇综述的作者Peter Bouwman and Jos Jonkers，是荷兰癌症研究院?分子病理学和癌症基因组中心的两位学者，他们近几年一直致力于PARP抑制剂耐药机制的研究。该文章参阅了有关BRCA突变、HRD相关肿瘤、PARP抑制剂等等相关66篇公开发表的专业论文，于2014年02月发表在Clinical Cancer Research杂志，题目是“Molecular Pathways: How Can BRCA-Mutated Tumors Become Resistant to PARP Inhibitors?”
诚然，文章发表的时间略微久远，但在当时乃至现在，都属于非常前瞻和透彻地详细探讨PARP抑制剂耐药可能机制的好文章。
文章回顾
文章首先回顾了“治疗同源重组缺陷的肿瘤”、“PARP1用于DNA损伤修复”以及“BRCA缺陷型肿瘤接受PARP抑制剂治疗表现出协同致死性”的相关背景知识。
同源重组缺陷会导致DSB修复出现错误和基因不稳定性，但其同时也是一个阿喀琉斯之踵，提供了一个可供开发的治疗靶点。BRCA1或BRCA2缺陷的肿瘤，同源重组修复功能缺失，导致其对DNA损伤治疗高度敏感，这一特性常用于癌症治疗。特征。
PARP1在染色体修饰、转录和DNA修复中扮演重要角色。当使用PARP抑制剂时，会阻断PARP酶的催化活性，使其与DNA的交互作用增强；当同源重组或DNA链间的交叉修复（ICL）受损，将使PARP酶嵌套在DNA上不能移动，使得复制叉停滞，细胞死亡。
BRCA1或BRCA2缺陷的肿瘤，同源重组修复功能缺失，导致其对DNA损伤治疗高度敏感。研究还发现，高效能的PARP抑制剂，如尼拉帕利或奥拉帕利，主要通过诱捕DNA上的PARP1/2发挥作用，这也解释了为什么这些PARP抑制剂在同源重组缺陷的细胞中杀伤力更强，而在基因缺失或酶缺失的细胞杀伤作用弱一些。
研究同时显示对PARP抑制剂敏感的肿瘤也会对治疗耐药。因此，深入探索PARP抑制剂的耐药机制有助于发现这类靶向药物的最佳治疗策略。
文章表示，鉴于PARP 抑制剂是一个相对较新的化合物，进入临床研究的时间有限，目前大多数关于耐药机制的研究证据均是来自体外实验和动物模型。
基于临床前模型，发现BRCA1或BRCA2缺陷型肿瘤的4个不同耐药机制：
BRCA1或BRCA2基因截断突变的基因回复；BRCA1或BRCA2亚等位基因的活跃；DNA损伤修复反应(DDR)的rewiring；P糖蛋白介导的药物外排。
01 部分同源重组缺陷介导原发或继发耐药
并不是每一个同源重组缺陷的肿瘤都表现出一致的同源重组修复障碍。BRCA1缺失主要见于遗传性乳腺癌和卵巢癌，很多散发的肿瘤中发现抑癌基因PTEN缺失也与同源重组修复缺陷相关。在一些细胞株中发现抑制PI3K可以下调BRCA1/2的表达，也能引起肿瘤同源重组缺陷。截至目前，BRCA突变仍然是预测PARP抑制剂敏感性的最强基因标志物。然而，并不是所有的BRCA1或BRCA2突变亚型都会导致相同的功能缺陷。BRCA1-C61G型肿瘤细胞在照射后可以形成RAD51 基，并快速表现为对PARP抑制剂耐药，尽管活性不如BRCA1野生型细胞。研究数据表明，即使BRCT突变的BRCA1与失活的CtIP结合，如果其水平足够高，也可能保留同源重组，并介导PARP抑制剂耐药。
02 药物摄取受限或药物泵出增加介导的耐药：
显然，减少化疗药物的浓度会显著影响其抗肿瘤活性。临床前小鼠模型提示，肿瘤细胞可以通过P糖蛋白药物转运子将奥拉帕利泵出细胞。在人体肿瘤中，P糖蛋白是否会介导奥拉帕利耐药，目前尚未可知。
03 重建DNA损伤修复介导的耐药
更具挑战性对耐药机制可能是重新恢复同源重组功能，从而预防PARP抑制剂介导的协同致死。让人惊奇的是，BRCA1的同源重组修复作用可以被另一个DDR蛋白缺失削弱，即p53结合蛋白1 (53BP1)。临床前小鼠动物模型研究发现，53BP1蛋白功能受损的情况下，BRCA1相关的乳腺癌P糖蛋白失活。
04 BRCA突变回复介导的耐药
目前，唯一在人体肿瘤中发现的靶向同源重组修复缺陷治疗的耐药机制是初始BRCA1或BRCA2突变的基因回复。二次突变可以纠正或绕过原来的基因变异，从而使肿瘤（部分）同源重组功能修复，进而介导耐药。
文章总结
在获得性耐药的研究上，通过P糖蛋白增加药物外排可能扮演重要角色，但在人体肿瘤中这一机制是否介导耐药尚未明确。然而，这种类型的耐药通过抑制P糖蛋白所阻断或预防，因为并非所有有效的PARP抑制剂都是p -糖蛋白的底物。如果BRCA1或BRCA2亚等位基因活性增加、通路重建或二次突变而导致的同源重组功能部分修复，这些耐药肿瘤可能还会对其他靶向治疗有应答。耐药机理探索主要来自由于53BP1蛋白缺失而PARP抑制剂耐药的细胞的研究，这些细胞仍然对铂类联合PARP抑制剂和ATM抑制剂的治疗敏感。
理想情况下，我们期望通过联合治疗来预防PARP抑制剂耐药，进而完全消灭肿瘤。可以使用已有的化疗药物，还可以联合其他靶向药物，如PI3K抑制剂、细胞周期检查点等可能增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性的药物。
当然，进行更多的基础和临床前研究，对预防和克服PARP抑制剂耐药非常重要，进行PARP抑制剂和针对肿瘤特异性缺陷的化合物的联合治疗方案研究，对于优化PARP抑制剂的临床疗效也十分重要。
专家总结
这篇文献深入浅出的介绍了PARP抑制剂的作用机制和可能的耐药机制，当然最终还需要通过更多的基础和临床研究验证。
文章发表时，NOVA/SOLO2/ARIEL3/SOLO1的结果还没有公布，现在，PARP抑制剂已然成为卵巢癌维持治疗的标准方案。
当前，在子宫内膜癌、宫颈癌领域，也有很多PARP抑制剂联合化疗、IO的研究正如火如荼的进行。相较于PARP抑制剂临床应用的开疆扩土，其耐药机制和增敏方案的研究进展缓慢。未来，随着PARP抑制剂广泛应用，其耐药机制研究将成为下一个研究热点。
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